海藻硫酸多糖防治泌尿系草酸钙结石的研究综述

摘要：
    海藻硫酸多糖（SPS）是从海藻中提取的富含硫酸基的多糖。海藻硫酸多糖防治泌尿系草酸钙结石的机理是：可与尿液中的Ca2＋结合，降低尿石盐的过饱和度；吸附在结石晶体表面，改变晶体表面电荷和Zeta电位，封闭其生长位点，从而抑制晶体的生长和聚集；改变晶体生长的动力学过程；在尿路细胞表面形成保护膜，阻止晶体的滞留和黏附。

关键词：海藻硫酸多糖；草酸钙结石；作用机制

    尿石症是动物泌尿系统常见疾病之一，发病率高，病因复杂。根据化学成分的不同，主要有磷酸盐结石（鸟粪石）、草酸盐结石、胱氨酸结石、碳酸盐结石等，其中草酸盐结石所占比例约为50%。结石形成的机理主要是“饱和→过饱和→成核→结晶生长→结晶聚集→结晶停留→结石形成”过程。草酸钙结石的形成与动物体内钙离子和草酸根离子的浓度有关，如果它们长期处于过饱和状态，两者就会结合形成草酸钙。在过去的20多年里，美国和欧洲对犬、猫等宠物的结石成分分析发现，草酸钙结石在犬、猫尿石病中的比例有明显增加的趋势。
    与其它结石成分比较，草酸钙相对不易溶解，治疗较为困难。目前的治疗主要是通过控制饮食、药物和手术治疗。如在饲料中添加适当量的氯化钠，可以刺激宠物的饮水欲，显著增加尿量，起到预防结石形成的作用，但效果甚微；搭配合理的饲料可以间接的控制尿液的pH值，在抑制结石形成的同时抑制细菌的繁殖；目前临床上对膀胱石、尿道结石主要采取手术的方法，肾结石则以药物治疗为主；人医用的排石冲剂、别嘌呤醇等药物效果不够显著；皮肾镜微创治疗及体外碎石等新的疗法也有待于临床试验验证。这些方法都未能从根本上预防草酸钙结石的形成。近年来，随着人们对海藻硫酸多糖这一重要生命物质研究的深入，其在防治草酸钙结石方面的重要功能也已得到广泛的认可。
    海藻硫酸多糖（SPS）是从海藻中提取的含硫酸基团的混合多糖，除具有免疫调节、抗肿瘤、抗凝血及抗艾滋病病毒等药理学作用外，还对草酸钙结石的形成有较强的抑制作用。SPS与尿液中大分子葡胺聚糖（GAGs）在结构和活性基团上存在相似性，早期的研究证明GAGs对草酸钙结石的成核、生长和聚集具有抑制作用，因此，SPS将是一种新型防治草酸钙结石病的绿色药物，其抑制草酸钙结石形成的原理如下所述。

1.海藻硫酸多糖与尿液中Ca2＋络合，降低草酸钙盐的过饱和度。
    从红藻中提取的SPS分子结构中含有－OH、－SO3H和－COOH基团，它们可与Ca2＋等金属离子络合形成可溶性络合物，降低尿液中Ca2＋浓度，从而降低了钙离子和草酸根离子形成结晶的机率，抑制草酸钙结石的形成[1]。动物实验表明，从海藻中提取的硫酸γ，λ，κ-角叉胶可与细胞外Ca2＋结合形成稳定的复合物，并可进入小鼠胸腺细胞和脾细胞内，从而降低消化液和排泄液中Ca2＋浓度，达到抑制草酸钙成核的目的。

2.海藻硫酸多糖可增加体内GAGs浓度，抑制尿石盐的生长和聚集。
    一次性口服200mg/kg古糖酯（一种从褐藻中提取并修饰的海藻硫酸多糖）后，大鼠尿液中GAGs含量在给药后第一天和第二天明显升高，分别为（107.64±21.89）μg和（81.27±17.91）μg，明显高于给药前的水平（55.41±14.63）μg[2]，而正常大鼠组尿液中GAGs含量并没有这种变化。临床研究还表明，口服从海藻中提取并经改良的分子量为5000～6000的硫酸多糖能明显增加尿石症患者24h尿中GAGs含量，尿中GAGs含量服药前为（60.11±30.30）mg/24h，服药1、2、3、4周后分别增加至（88.37±27.36）（119.14±60.02）（140.02±81.08）（156.21±67.01）mg/24h，因而硫酸多糖可抑制草酸钙尿石的形成[3]。服用半合成的硫酸多糖（SP57）3年后，121例尿石症患者中有48%摆脱了结石的困扰，且外源型SP57对草酸钙生长和聚集的抑制作用比内源型大分子GAGs更强。

3.海藻硫酸多糖附着在草酸钙晶体表面，阻止其生长和聚集。
    欧阳健明等人的研究结果表明，内源型GAGs抑制草酸钙晶体生长和聚集的作用归因于：GAGs分子带有大量来自硫酸基与糖醛酸的负电荷，可以附着在带正电荷的一水草酸钙（COM）晶体表面，导致COM晶体的生长缺陷，并阻止游离的晶体粒子渗入，从而抑制COM晶体的生长和聚集，SPS同样可以黏附在晶体表面[4-5]。古糖酯G872[4]和戊聚糖硫酸钠（SPP，一种带硫酸基的直链型半合成硫酸多糖）[5]不但可以覆盖在尿石晶体的生长位点表面，形成一层保护膜阻止游离晶体的渗入，从而抑制晶体的生长，而且可以改变晶体表面的电荷分布和Zeta电位，使其带有更多的负电荷，增加晶体之间的相互斥力，提高晶体间的能量屏障，从而抑制晶体的聚集。一次性口服古糖酯G872（200mg/kg）后，大鼠尿液对COM晶体的聚集抑制指数从给药前的（64.47±15.89）%升高至给药后第一天的（89.14±11.21）%和第二天的（86.7±12.06）%(P＜0.05)。

4.海藻硫酸多糖诱导二水草酸钙（COD）形成，减少草酸钙与尿路细胞的黏附。
    从海藻异枝麒麟菜中提取的硫酸多糖（ESPS）对草酸钙晶体的生长也具有影响，研究[6]表明，ESPS在抑制COM生长的同时还可诱导与尿路细胞膜粘附力较弱的COD晶体的形成，且随着ESPS浓度的增加，COD含量也增加，COM和COD的尺寸均明显变小。

5.海藻硫酸多糖可在尿路细胞表面形成保护膜，防止晶体滞留和黏附。
    正常尿路细胞表面存在一种保护性粘膜，能阻止晶体、细菌、致癌物质等黏附。当这种保护膜受到破坏后，其抵御晶体、细菌等的粘附力就降低，晶体的粘附量就会增加近20倍，从而促进尿石形成。SPS带有负电荷，与水有较强的亲和力，因而可在尿路细胞表面和尿液之间形成水化层屏障，有利于抑制尿石晶体的黏附[7]。郭振家等[8]探讨了尿路结石在体外冲击波碎石（ESWL）术后仍然高复发的原因。在冲击波对结石破碎的过程中，可造成肾盂粘膜的机械性损伤，同时由于巨大冲击力使破碎下来的一些微小结石颗粒嵌入粘膜及粘膜下，进一步造成粘膜坏死、脱落，导致同质成核或异质成核，从而成为结石复发的核心。而带负电荷的SPS可以修补受损的肾小管上皮组织，防止晶体黏附到上皮损伤部位，阻止晶体向结石转变[4]。
    随着海藻硫酸多糖在防治泌尿系结石方面的体外模拟和动物实验研究的逐渐增多，其效果也逐渐得到认可。泌尿系结石尤其是草酸钙结石是一种世界范围的常见病和多发病，并且常规的药物或手术治疗不彻底，复发率较高，因此，采用海藻硫酸多糖预防和治疗泌尿系草酸钙结石具有极为广阔的前景。

参考文献：
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[2] 邓岗，耿美玉，管华诗，等. 大鼠口服古糖酯后尿液中糖胺聚糖的变化及其对一水草酸钙晶体抑制活性的影响[J]. 青岛海洋大学学报，1999, 29(4): 627-632.
[3] 何家扬，袁大凯，陈质民. 口服防石多糖对尿液中酸性粘多糖含量的影响[J]. 临床泌尿外科杂志，1997,12(6): 358-359.
[4] 邓岗，张岩，耿美玉，等. 高浓度草酸对古糖酯（G872）与晶体粘附作用的影响[J]. 中国海洋药物, 2000, 19(5): 16-19.
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[8] 郭振家，谭保斌，林桂亭，等. 体外冲击波碎石后结石高复发原因的实验研究[J]. 中华泌尿外科杂志, 2002, 23(4): 238-240.