微生态制剂对机体免疫功能的调节作用

摘要：
    微生态制剂是以有益活菌为主的制剂，除维持机体肠道的微生态平衡以外，在增强机体免疫功能方面也起着重要作用，有益活菌在肠道内定植以后，既可以调节非特异性免疫中参与吞噬功能的一系列细胞因子的分泌，又能增强宿主对潜在抗原的特异性免疫反应，还可以通过调节粘膜免疫阻止有害细菌对肠上皮细胞的吸附，从而有全面提高机体免疫能力的作用。

关键词：微生态制剂；免疫；分泌型免疫球蛋白A

    微生态制剂作为一种新型的无公害添加剂、保健品及治疗药物，其应用已经越来越广泛，对微生态制剂的免疫学研究是微生态制剂研究最重要的内容之一[1]。微生态制剂可以提高内源宿主的防御机能，除了起稳定微生态环境这一非免疫调节作用外，还可以通过提高机体的体液免疫水平来增进特异性免疫防御机能；同时也能增强宿主机体对病原的非特异性免疫，并辅助免疫清除，减弱宿主对过敏原的过敏反应[2]。

1 宿主机体的免疫系统及功能
    机体的免疫器官包括中枢免疫器官和外周淋巴器官[3]。中枢免疫器官包括骨髓、胸腺、法氏囊（哺乳动物无此组织）；外周淋巴器官有脾脏、骨髓和分散的淋巴组织，如分布于消化道、呼吸道、泌尿生殖等不同部位的弥散淋巴组织（粘膜免疫系统）以及附着于眼球旁的哈德氏腺和结肠派氏结（肠道集合淋巴结）。参加免疫反应的细胞有五大类：（1）B细胞，主要参加特异性免疫反应—体液免疫；（2）T细胞，主要参加细胞免疫反应，又分为杀伤性（细胞毒）T细胞（Tk或Tc）、辅助性T细胞（Th）、抑制性T细胞（Ts），它们共同参与T细胞的免疫过程，调节T细胞功能平衡；（3）K细胞和NK细胞，参与抗体依赖性细胞毒性作用，能杀灭被感染细胞和肿瘤细胞；（4）单核吞噬细胞系统细胞，通过吞噬细胞、巨噬细胞的吞噬和细胞毒作用参与细胞免疫和体液免疫来发挥效应；（5）粒细胞，包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞，它们参与机体的非特异性吞噬作用。此外，机体还存在很多参与免疫反应的分子：（1）补体，它可以辅助特异性抗体对抗原的杀灭作用，促进吞噬细胞的吞噬功能；（2）干扰素（IFN），为可溶性蛋白，对病毒、细胞内感染细菌、真菌等有非特异性广谱杀灭作用，同时也具有免疫调节作用；（3）白细胞介素（IL），主要由T细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌，参与细胞及体液免疫中的很多调节过程。

2 微生态制剂对非特异性免疫的调节
    机体的非特异性免疫又称天然免疫或固有免疫，由于作用范围广、反应快、有相对稳定性同时又是特异性免疫的基础，从而对机体健康有着重要作用，微生态制剂对非特异性免疫的调节是通过调节参与吞噬功能的一系列细胞因子的分泌来实现的。
    巨噬细胞作为体内的固有免疫细胞，可以吞噬和杀灭多种病原微生物，是引起机体非特异性免疫的重要因素，它分泌的细胞因子可以促进免疫细胞的增殖、分化或增强免疫反应。研究表明，给健康个体口服德氏乳杆菌可以加速巨噬细胞的产生；使用干酪乳杆菌和嗜酸乳杆菌可以提高健康小鼠吞噬细胞的吞噬功能；普通人服用嗜酸乳杆菌也可以提高吞噬细胞的功能。吞噬功能主要发生在抗体产生前，吞噬细胞是抗感染的主要效应因子。机体的免疫细胞和非免疫细胞能分泌小分子的多肽类因子，这些因子统称为细胞因子。细胞因子包括白介素-1、肿瘤坏死因子-α和γ-干扰素等，它们在炎症反应中起关键作用[4]。对细胞因子基因缺损的小鼠进行的实验表明，在白介素-10和白介素-2缺失的情况下，对共生菌无害的免疫反应变为有害的炎症反应，这说明炎症反应的发生是一个局部（或系统）细胞因子水平失衡诱导而成的。口服鼠李糖乳杆菌（ATCC53103）可以减少由皮炎和牛奶过敏引起的粪中肿瘤坏死因子-α的含量。
    肠道益生菌能够稳定肠粘膜的免疫屏障作用。肠粘膜免疫系统，即肠道免疫系统，是由肠上皮细胞、肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、派氏结、肠系膜相关淋巴结等肠道淋巴组织组成。益生菌通过降低局部细胞因子—肿瘤因子-α和增强机体γ-干扰素的水平来达到对肠道的生理性保护，若γ-干扰素含量减低，将影响口服耐受能力的形成及肠道上皮的完整性。
    通常情况下，肠道感染伴随着肠道菌群失调。病毒感染引起的腹泻总伴有粪中脲酶含量的增加，脲酶是致炎因子，可促进由胺诱导的对肠道粘膜的破坏作用，同时使脲酶产生菌大量增殖。患有类风湿性关节炎病人，肠道菌群的也会变化。粪中脲酶含量升高也会伴有慢性关节炎发生率的提高。说明机体其他部位感染也会引起肠道菌群变化，这进一步说明肠道菌群与机体系统的炎症反应有着密切关联[5]。在这些由感染性和非感染性病原引起的炎症病例中，口服微生态制剂可以减低脲酶含量，从而可稳定微生态环境，阻止炎性介质的产生。

3 微生态制剂对特异性免疫的调节
    使用微生态制剂的一个很重要的目标就是调节宿主对潜在抗原的免疫反应。微生态制剂进入消化道后被粘膜上的派氏结内特有的M细胞摄取，传递给PP内的抗原递呈细胞，低剂量的抗原诱导T细胞产生IL-4、IL-10和转移因子，抑制Th1细胞的分化，使机体产生口服耐受，使Th0细胞向Th1细胞分化，刺激B细胞分泌IgE。高剂量的抗原可导致克隆无能，T细胞处于细胞不应答状态，T细胞不能分泌IL-2和增殖。最适合剂量的抗原能够促进Th0细胞向Th1细胞的分化，Th1细胞可促进B细胞分泌SIgA，抑制IgE的分泌，它产生的一些细胞因子可抑制肿瘤和病毒的生长。食入含乳酸杆菌的发酵乳有促使外周单核细胞产生γ-干扰素的作用，而γ-干扰素能提高派氏结对抗原的吸收。
    产生于特异性免疫效应阶段的细胞因子能够调节免疫应答的各个方面，并影响着其它细胞的功能，决定着T、B细胞分化的方向。经过抗原刺激后的T细胞被活化从而开始向Th0分化，Th0就会分泌出一些细胞因子，如果分泌的是IL
-4、IL -10等细胞因子，就会向Th2分化，从而激活B细胞分泌IgE；如果分泌的是IL -2、IL -12、IL -18等细胞因子，就会向Th1分化，一方面可以激活B细胞分泌SIgA，另一方面Th1分泌的IL -2、IFN-α等细胞因子可以发挥抗癌、抗病毒功能。除此以外，T细胞还会分泌一些其他的细胞因子如干细胞生长因子、IL-5、IL-6 、IL -7等。益生菌有诱导细胞核因子介导反应的能力，细胞核因子可以活化肠腔内的Toll-like受体，Toll-like受体是肠道免疫的重要启动者。

4 微生态制剂对肠粘膜分泌SIgA的影响
    粘膜免疫应答发生的标志是产生分泌型免疫球蛋白A（SIgA）。SIgA是泌型的IgA，IgA是粘膜固有层浆细胞产生的由J链连接而成的二聚体。SIgA能中和病毒和毒素等生物活性抗原，有广泛的保护作用，其主要功能是阻止有害菌对肠上皮细胞的吸附[3]。有害菌对肠上皮吸附是对机体致伤的关键，一旦吸附到肠道细胞表面，就可避免被肠道蠕动或内容物定向运动所清除，其分泌的有毒产物也可直接作用于肠道细胞，产生毒性效果。SIgA经肠粘膜上皮细胞释放到肠腔内，与肠粘膜表面的正常菌群混合，可以抑制病原微生物的定植及有害抗原的穿透粘膜，能维持肠道内的正常菌群平衡。SIgA有抗原结合位点，具有类似凝集素的功能，通过与有害菌结合阻止其对肠上皮细胞吸附，此功能在SIgA与肠道粘液的粘蛋白结合后得到加强。SIgA与补体、溶菌酶协同还具有杀菌作用，但因SIgA没有调节抗体的功能，其杀伤微生物的效力不高。SIgA还能在小肠结合并阻挡未经充分消化的食物蛋白穿过肠粘膜。微生态制剂在肠道粘膜黏附定植，可增强T、B细胞对抗原刺激的反应性，发挥特异性免疫作用，活化肠粘膜内的相关淋巴组织，使SIgA生物合成增强，从而提高消化道粘膜免疫功能。
    微生态制剂调节免疫功能的研究已取得了很多成果。在实际应用中，使用微生态制剂能明显提高机体的免疫力、抵抗力、抵御致病菌侵袭。

参考文献
[1]徐凯进，李兰娟.肠道正常菌群与肠道免疫[J].国外医学—流行病学传染病学分册，2005,32(3)：181-183.
[2]陆扬，姚文，朱伟云.益生菌—新型免疫调节剂[J].微生物学通报，2005,32(4):144-148.
[3]罗治彬，吴嘉慧.SIgA免疫系统的研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志，1997,13(2):39.
[4]PollardM,Sharon N. Response of the peyers in germ free mice to angiotenicstimulation[J]. Infect.Immune.,1970,2(4):96-100.
[5]MediciM,Vinderola C G, Perdigon G. Gut mucosal immtmomodulation by probitic freshcheese[J]. International Dairy Journal, 2004,11 (1):44-47.