糖尿病(一) ：分类和病因学

1.分类和病因学：
    糖尿病分类的概述、胰岛素依赖的糖尿病IDDM、非胰岛素依赖的糖尿病NIDDM、一过性糖尿病、区分诊断IDDM和NIDDM。

2.病理生理学：无酮糖尿病、酮酸中毒。

3.特征描述

4.既往病史

5.体格检查

6.建立糖尿病的诊断

7.患病动物评估：对无酮糖尿病动物的评估、对酮酸中毒糖尿病动物的评估。

8.治疗生病的糖尿病酮酸中毒动物：
    输液治疗、补钾、补磷、补镁、碳酸氢盐治疗、胰岛素治疗（每小时肌肉注射胰岛素技术、持续的低剂量胰岛素滴注技术、间歇性肌肉注射/皮下注射技术、开始使用长效胰岛素）、并发的疾病、治疗DKA的并发症。

9.治疗健康的糖尿病酮酸中毒的动物

10.治疗无酮糖尿病的动物：
    治疗目标、犬初始的胰岛素治疗、猫初始的胰岛素治疗、胰岛素的储存和稀释、开始的胰岛素治疗的调整、糖尿病患犬的日粮推荐、糖尿病患猫的日粮推荐、运动、发现和控制并发的问题、口服降糖药（磺酰脲、alpha葡糖苷酶抑制剂）。

11.监视糖尿病控制的技术：
    病史和体格检查、血清果糖胺浓度、尿糖监视、血糖曲线、在家中制作血糖曲线、攻击性-兴奋的-应激的糖尿病犬猫的检查。

12.胰岛素治疗的并发症：
    低糖血症、应激性高糖血症、临床症状的复发或持续存在、胰岛素剂量不足、胰岛素过量和血糖正向调节（索莫吉现象）、胰岛素持效时间过短、胰岛素的持效时间过长、胰岛素吸收不充分或吸收不良、循环的胰岛素抗体、能够引起胰岛素抗性的并发的紊乱。

13.糖尿病的慢性并发症：白内障、晶状体诱导的葡萄膜炎、糖尿病神经病、糖尿病肾病。

14.预后
    负责内分泌的胰腺由胰岛构成，胰岛是众多的“小岛”，它们分布在负责外分泌的腺泡细胞之“海洋”中。在胰岛中，基于染色特性和形态学，发现有四种明显不同的细胞：alpha细胞（分泌胰高血糖素）、beta细胞（分泌胰岛素）、delta细胞（分泌生长抑素）、F细胞（分泌胰腺多肽）。这些细胞无论哪一种出现了机能不全，最终都会引起循环中相关激素的过量或缺乏。在犬猫，糖尿病是最为常见的内分泌性胰腺紊乱。该病的原因是beta细胞分泌的胰岛素不足，造成了胰岛素绝对的或相对的缺乏。犬和猫发生糖尿病的概率是类似的，根据报道，发病率从1/100至1/500不等。

糖尿病分类的概述
    在人，基于病理生理学机制和影响beta细胞的病原学改变，糖尿病分为I型和II型。I型糖尿病的特征为：遗传的易感性加上beta细胞的免疫学破坏，该破坏是进程性的，最终造成胰岛素的绝对不充足。循环中存在针对胰岛素的自体抗体、beta细胞、和或谷氨酸脱羧酶（GAD）通常先于高糖血症或临床症状发生。II型糖尿病的特征是胰岛素抗性和“机能不全”的beta细胞，有证据显示，基因缺陷在出现高糖血症和糖尿病的临床症状之前十年甚至更久，即已存在；一些因子，如肥胖可产生恶化效应。I型糖尿病的患者（人）依赖于胰岛素来控制疾病（即胰岛素依赖的糖尿病IDDM），而II型糖尿病的患者，通常可藉由饮食、锻炼、和口服降糖药获得对疾病的控制。在一些II型糖尿病病例，如果存在胰岛素抗性或严重的beta细胞机能不全，还是有必要使用胰岛素。所以，II型糖尿病的患者可能是IDDM患者，也可能是NIDDM患者。
    对于犬猫的糖尿病，临床上更为可靠地，并且可能更为精确地，可将其分为IDDM或NIDDM，而不是I型或II型糖尿病。对于糖尿病的患犬和患猫，罕能知晓其家族史，临床表现通常不能帮助区分I型和II型糖尿病，在猫尤其如此。促胰岛素分泌测试未能被常规地应用，而其结果也可能被误读。目前尚无针对I型糖尿病的自体抗体测试。所以，临床兽医师通常根据糖尿病的犬猫对胰岛素治疗的依赖性，将其分为IDDM或NIDDM。然而这也可能让人困惑，因为一些糖尿病病例，尤其在猫，开始可能是NIDDM，进程性地转向IDDM，或者再继续转变，介于IDDM和NIDDM之间，其间，胰岛素抗性的严重程度和beta细胞机能损伤的程度也呈盈亏变化。如果认识到了胰岛的病理状况可能是轻度的至重度的，可能是进程性的或静息的，那么面对糖尿病特性的改变（IDDM和NIDDM），也就会感到不足为奇；胰腺分泌胰岛素的能力，取决于胰岛病理状况的严重程度，可随时间推移而降低；还有诸多因素影响着动物对胰岛素的需求、胰岛素的剂量、和糖尿病的调控：并发的炎症、感染、肿瘤、激素紊乱。

胰岛素依赖的糖尿病IDDM
    犬猫最为常见的糖尿病类型是IDDM。在笔者的医院，所有的犬和50%-70%的猫在诊断时是IDDM。IDDM的特征是持续的低胰岛素血症和必须要借助外源性胰岛素来维持血糖控制。犬猫的IDDM病因学尚不清晰，但一定是多因素的（框-1）。
    在犬，存在家族相关，提示存在基因倾向（表-1）。在犬，常见的组织学异常有：胰岛变小、胰岛数量降低、胰岛内beta细胞数量降低、beta细胞空泡化和退行性变化（图-1）。在一些犬，可能发生极端的疾病，表现为胰岛先天性的绝对缺乏，和胰岛的发育不良或无发育。如果犬的胰岛和beta细胞病理改变没那么严重，在其暴露于环境因子时（如胰岛素拮抗性疾病、胰岛素拮抗药物、肥胖、胰腺炎），可促发其产生糖尿病。环境因子可能诱导beta细胞退行，该退行继发于慢性胰岛素抗性，可能引起beta细胞蛋白释放，后者诱导产生免疫介导的胰岛的破坏。评估糖尿病患犬的抗beta细胞自体抗体的诸研究，其结果是相互矛盾的；在一项研究中，在IDDM患犬发现了自体抗体，而另一项研究中，没有发现自体抗体。在糖尿病患犬，也有研究发现并描述了“免疫介导的胰岛炎”。似乎，自体免疫机制，结合遗传和环境因子，在犬糖尿病的启动和发展中起着重要作用。
    在IDDM患猫，常见的组织学异常有：胰岛特异性的淀粉样变性、beta细胞空泡化、beta细胞退行、慢性胰腺炎（见图-1）。Beta细胞退行的原因尚不知晓。根据免疫组化研究，糖尿病患猫的胰岛数量降低、含胰岛素的beta细胞数量降低。尽管在两例糖尿病患猫，胰岛会出现淋巴细胞浸润（伴随着胰岛淀粉样变性和空泡化），但该组织学发现并不常见，并且在新近诊断为糖尿病的患猫，循环中并未发现beta细胞和胰岛素自体抗体。遗传，在糖尿病的角色，尚需进一步判定。

非胰岛素依赖的糖尿病NIDDM
    在临床，猫与犬相比，更常发现NIDDM。在笔者的医院，约30%的糖尿病患猫是NIDDM。临床上较少发现NIDDM的患犬，其通常与胰岛素拮抗性疾病或药物相关。在人，肥胖、遗传、胰岛的淀粉样变性，均是产生NIDDM的重要因子。在糖尿病患猫的胰岛中，淀粉样变是常见的病理学发现。在NIDDM患者（人）和糖尿病成年患猫，胰腺组织分离出的淀粉样物质中，主要成分是胰岛淀粉样多肽（IAPP）或淀粉素。人和猫的IAPP，其氨基酸序列是相似的。免疫电子显微镜研究发现，人和猫的beta细胞分泌性颗粒中，均存在IAPP。淀粉素是和胰岛素一同，由beta细胞分泌的。刺激胰岛素分泌的物质也同时刺激淀粉素的分泌。淀粉素的角色是神经内分泌激素，具有若干糖调控的作用，在餐后血糖控制方面，是胰岛素的补充。这些效应有：减缓营养物质从胃运输至小肠的速率以便吸收之，抑制营养物质刺激胰高血糖素的分泌，刺激产生饱足感。在肥胖和其他产生胰岛素抗性的状态下，胰岛素和淀粉素的分泌慢性增加，引起淀粉素在胰岛内的聚集和沉积，形成淀粉样变（见图-1）。IAPP源性的淀粉纤维具有细胞毒效应，与胰岛细胞的凋零相关，会造成胰岛素的的分泌缺陷。如果淀粉样沉积是进程性的，胰岛细胞的破坏是进程性的，最终会引起糖尿病（图-2）。胰岛淀粉样变的严重程度，会部分决定猫的糖尿病是IDDM，还是NIDDM（图-3）。胰岛被完全破坏，猫出现IDDM，它在余生则需要胰岛素治疗。胰岛被部分破坏，则可能出现有临床症状的糖尿病，也可能不出现临床症状；可能需要胰岛素来控制血糖，也可能不需要胰岛素；对于一过性的糖尿病，及时采取治疗，可能不会继续发展。如果淀粉样沉积是进程性的，猫可能从一开始的亚临床糖尿病发展至NIDDM，甚至IDDM。
    对于胰岛被部分破坏的猫来说，是否存在胰岛素抗性及其严重程度，是影响疾病发展的重要参数。胰岛苏抗性增加了对于胰岛素的需求，而胰岛被部分破坏的猫，不能满足该需求。胰岛素抗性越严重且胰岛丧失，越可能产生高糖血症。持续的高糖血症能继而抑制剩余beta细胞的机能，引起低胰岛素血症，从而恶化低糖血症。因胰岛素抗性而产生对胰岛素持续的需求，亦能恶化胰岛的病理学，进一步降低beta细胞的数量。综上，任何产生胰岛素抗性的慢性紊乱，均能对beta细胞的机能和数量产生恶化性的影响，促进IDDM和NIDDM的产生。在猫，相关的状况如下：肥胖、慢性胰腺炎、肢端肥大症、肾上腺皮质机能亢进、长期给以皮质醇或醋酸甲地孕酮。在人，肥胖诱导产生的糖不耐受是典型的胰岛素抗性紊乱，能够产生NIDDM；在猫，肥胖也是产生糖尿病的潜在致病因子。肥胖会下调胰岛素受体、损害受体与胰岛素的亲和性、产生胰岛素受体后缺陷，从而产生可逆转的胰岛素抗性。在肥胖的猫，可见糖耐受能力下降和异常的胰岛素分泌反应，然而在肥胖被纠正后，该现象消失。
    根据当前对猫糖尿病的病因病理机制之理解，IDDM和NIDDM之间的差别，主要在于，beta细胞丧失的严重程度，和并发的胰岛素抗性的严重程度及可逆性之区别。多数IDDM或NIDDM患猫有着胰岛淀粉样变性、beta细胞的空泡化退行、或胰岛发育不良。猫的胰岛病理学较为严重，更可能出现的是IDDM，而无论是否存在胰岛素抗性（图-3）。如果胰岛病理学较不严重，那么并发的胰岛素抗性就起到更为关键的作用，来决定猫出现IDDM，还是NIDDM。对于胰岛病理学轻度的猫来说，胰岛素抗性越严重、可逆性越差，该患猫越可能是IDDM；反之亦然。胰岛素抗性严重程度之波动，如慢性胰腺炎，能够让有着轻度胰岛病理学的猫，在IDDM和NIDDM之间摆动，因为胰腺炎症的严重程度呈现盈亏变化。持续的胰岛素抗性亦能恶化胰岛病理学，使得beta细胞进程性地丢失，恶化胰岛素的缺乏，让NIDDM患猫进程性地转变为IDDM。

    图-1 胰岛细胞组织学。
    A. IDDM患猫，严重的淀粉样变性（H&E染色，100倍）；
    B. IDDM患猫，严重的胰岛细胞退行和空泡化（H&E染色，200倍）

    图-2 胰岛素抗性、淀粉素分泌、胰岛内淀粉样物质沉积的图解

    图-3 胰腺淀粉样变性。A.轻度的胰岛淀粉样变性（箭头）和空泡化退行，来自一只NIDDM患猫，使用日粮和格列吡嗪治疗（H& E，200倍）;B.严重的胰岛淀粉样变性（直线箭头），图A的NIDDM患猫，已经进程性地发展为IDDM。该胰腺活检样取自IDDM阶段。依然存在含有胰岛素的beta细胞（曲线箭头）（免疫过氧化酶染色，100倍）。一过性糖尿病
    约有20%的糖尿病患猫是“一过性糖尿病”，通常在4-6周内建立糖尿病的诊断，并开始治疗。在这样的患猫，高糖血症、糖尿、糖尿病的临床症状会消退，可停止胰岛素治疗。如果开始的糖尿病症状消退的化，患猫可能根本不需要胰岛素治疗；而一些病例在之后的数周至数月时，可能会持久地依赖胰岛素。基于对一群一过性糖尿病患猫的研究，笔者建立如下理论：一过性糖尿病患猫之前处于亚临床糖尿病状态，一旦暴露于产生胰岛素抗性的药物和疾病（糖皮质激素、醋酸甲地孕酮、慢性胰腺炎，图-4），胰腺受到应激，则发展为临床糖尿病状态。与健康的猫不同，一过性糖尿病患猫的胰岛是异常的（如淀粉样变性、空泡化退行），其beta细胞的数量也是明显降低的。胰岛的异常，降低了面对胰岛素抗性时的代偿能力，引起糖不耐受。Beta细胞分泌胰岛素的能力被可逆性地抑制，更为可能地是恶性糖不耐受的结果。慢性的高糖血症，通过促进糖转运系统的下调、引起转运后胰岛素功能缺陷，而伤害beta细胞分泌胰岛素的能力，诱导产生外周胰岛素抗性；该现象叫做“糖中毒”。Beta细胞不能对促胰岛素分泌素产生充分的反应，这种状况类似于IDDM。糖中毒效应是潜在地可逆的，只要纠正了高糖血症的状态。临床医师需要对糖尿病做出正确的诊断，进行合适的治疗，还要发现是否存在胰岛素抗性。合理的治疗能够改善高糖血症和胰岛素抗性，高糖血症对beta细胞的抑制效应降低，beta细胞的机能获得改善，胰岛素重新获得分泌，IDDM状态得以消除。是否需要进一步的胰岛素治疗，取决于潜在的胰岛异常。如果胰岛的病理学是进程性的（如淀粉样变性），最终beta细胞被充分地破坏，从而出现永久的IDDM。
    一过性或可逆性糖尿病在犬罕见，通常发生于之前有亚临床糖尿病的犬：使用胰岛素抗性药物（如糖皮质激素），胰岛素抗性的紊乱（如肾上腺皮质机能亢进）。这样的犬，在没有胰岛素抗性产生的状况下，beta细胞机能是降低的，但是尚足以维持对糖的耐受力；但是，一旦出现了胰岛素抗性，它们不能分泌充足的胰岛素来维持正糖血症。早期发现和纠正胰岛素抗性的存在，可重建正糖血症，避免长期的胰岛素治疗。未能快速纠正胰岛素抗性，会造成beta细胞进程性地破坏，最终引起IDDM。

    图-4 在猫一过性糖尿病，使用胰岛素治疗过程中的系列事件

区分诊断IDDM和NIDDM
    犬猫在就诊时，其糖尿病的临床症状通常已经是明显的了，并且已经给宠主带来了困扰。所以，在诊断之时，无论存在的事IDDM还是NIDDM，所有的糖尿病患犬和患猫均有着禁食高糖血症和糖尿。一旦建立了糖尿病的诊断，临床医师必须考虑：可能是NIDDM，是否需要胰岛素治疗。犬，应该被统一地认为罹患了IDDM，并且开始就使用胰岛素治疗；除非强烈怀疑其罹患的是继发于胰岛素抗性紊乱的糖尿病。
    因为在猫，有着明显的概率，罹患的是NIDDM和一过性糖尿病，并且一些糖尿病患猫能够通过日粮和口服降糖药而获得成功治疗，所以，如果能够区分猫罹患的是IDDM还是NIDDM，对治疗及预后是非常有意义的。不幸的是，通过测定血清胰岛素浓度的基础值和给以促胰岛素分泌素后的值，不能区分猫的IDDM和NIDDM。禁食血清胰岛素浓度超过正常的平均浓度（12微U/mL），或者促胰岛素分泌素后胰岛素浓度比平均值超过一个标准差（SD）（18微U/mL），提示存在机能性beta细胞，可能是NIDDM。不幸的是，被诊断为IDDM的和许多NIDDM的患猫，其血清胰岛素的基础值是低下的，且不会对糖或胰高血糖素挑战进行反应。这类病例，存在明显的胰岛素缺乏，还被算作NIDDM，可能是因为并发了糖中毒。最终对于IDDM还是NIDDM的判定，通常是需要在临床医师对猫进行了数周的治疗、评估猫对治疗的反应、判断其对胰岛素的需求之后，回顾信息才能得出的。治疗之初，是选择胰岛素，还是选择口服降糖药，要基于临床症状的严重程度、是否存在酮酸中毒、猫的整体健康状况、和宠主的意愿来决定。