糖尿病（五）：监视糖尿病控制的技术

    1.分类和病因学：糖尿病分类的概述、胰岛素依赖的糖尿病IDDM、非胰岛素依赖的糖尿病NIDDM、一过性糖尿病、区分诊断IDDM和NIDDM
    2.病理生理学：无酮糖尿病、酮酸中毒
    3.特征描述
    4.既往病史
    5.体格检查
    6.建立糖尿病的诊断
    7.患病动物评估：对无酮糖尿病动物的评估、对酮酸中毒糖尿病动物的评估
    8.治疗生病的糖尿病酮酸中毒动物：输液治疗、补钾、补磷、补镁、碳酸氢盐治疗、胰岛素治疗（每小时肌肉注射胰岛素技术、持续的低剂量胰岛素滴注技术、间歇性肌肉注射/皮下注射技术、开始使用长效胰岛素）、并发的疾病、治疗DKA的并发症
    9.治疗健康的糖尿病酮酸中毒的动物
    10.治疗无酮糖尿病的动物：治疗目标、犬初始的胰岛素治疗、猫初始的胰岛素治疗、胰岛素的储存和稀释、开始的胰岛素治疗的调整、糖尿病患犬的日粮推荐、糖尿病患猫的日粮推荐、运动、发现和控制并发的问题、口服降糖药（磺酰脲、alpha葡糖苷酶抑制剂）
    11.监视糖尿病控制的技术：病史和体格检查、血清果糖胺浓度、尿糖监视、血糖曲线、在家中制作血糖曲线、攻击性-兴奋的-应激的糖尿病犬猫的检查
    12.胰岛素治疗的并发症：低糖血症、应激性高糖血症、临床症状的复发或持续存在、胰岛素剂量不足、胰岛素过量和血糖正向调节（索莫吉现象）、胰岛素持效时间过短、胰岛素的持效时间过长、胰岛素吸收不充分或吸收不良、循环的胰岛素抗体、能够引起胰岛素抗性的并发的紊乱
    13.糖尿病的慢性并发症：白内障、晶状体诱导的葡萄膜炎、糖尿病神经病、糖尿病肾病
    14.预后

监视糖尿病控制的技术
    治疗的基本目标是清除糖尿病的临床症状，避免常见的并发症。糖尿病犬猫常见的并发症有：由于白内障造成的失明（犬）；外周神经病造成的虚弱、共济失调、踯行站姿（猫）；由于缺少梳理被毛状况差（猫）；体重丢失；低糖血症；酮症复发；由于存在并发的感染、炎症、肿瘤、或激素紊乱，血糖控制不佳（框5）。在人糖尿病中会发生的毁灭性的慢性并发症（如肾病、血管病、冠状动脉疾病），需要数十年才能产生，在糖尿病犬猫不常见；所以，在犬猫无需建立接近正常的血糖浓度。多数宠主，只要犬猫是健康的，相对无症状的，就很开心了，这只需要将血糖浓度控制在100-250mg/dl。
    糖尿病患猫，跟糖尿病患犬相比，有一项重要的因子，会影响病情的监视，就是猫频繁地去兽医诊所采集血样的话，更易产生应激诱导的高糖血症。一旦产生了应激诱导的高糖血症，其似乎是个持久的问题，就会认为不再会得到准确的血糖值了。兽医必须一直警惕应激高糖血症的产生，并采取措施避免之。应避免对糖尿病患猫进行微观管理。应仅在需要改变胰岛素治疗方案时，才能给猫绘制血糖曲线。判定血糖控制的成果是优还是差，应根据如下几方面综合考虑：宠主的主观意见：临床症状是否存在及其严重程度和动物的总体健康状况；猫的跳跃能力及其自我梳理行为；体格检查发现，和体重的稳定性。如果怀疑出现了应激高糖血症，应相信宠主在家中（较少应激的环境）获得的血糖值，而不是在诊所获得的血糖值，或者连续地检查血清果糖胺浓度，综合病史和体格检查的发现来考量之。

病史和体格检查
    评估血糖控制最为重要的参数是：宠主的主观意见（关于临床症状的严重程度和动物总体健康状况）、体格检查发现、和体重的稳定性。如果宠主对治疗结果满意，如果体格检查提示血糖获得了良好控制，如果体重稳定，则通常认为糖尿病犬猫获得了良好控制。测定血清果糖胺浓度能够进一步地客观地对糖尿病的控制状态进行评估。如果宠主汇报了提示高糖血症或低糖血症的症状（多尿、多饮、嗜睡、虚弱、共济失调）或外周神经病的症状（跳跃能力改变、虚弱、共济失调、踯行站姿），如果体格检查发现提示血糖控制差（瘦弱、病弱的外观，被毛状态差），如果犬猫正在丢失体重，则需怀疑血糖控制差，考虑进行更多的诊断测试（血糖曲线、血清果糖胺浓度测试、测试并发的紊乱）。
    仅凭血糖浓度增加不能确定血糖控制差。应激或兴奋能引起明显的高糖血症，而这种高糖血症不能反映胰岛素对犬猫的治疗效果，会造成错误的判断：认为糖尿病没有被良好地控制。如果病史、体格检查、血糖浓度三者之间存在矛盾，或者犬猫是易怒的、攻击性的、兴奋的、或害怕的，则认为血糖浓度是不可靠的，应测定血清果糖胺浓度，来进一步评估血糖控制的状态。

血清果糖胺浓度
    果糖胺是糖化的蛋白，在糖和血清蛋白发生不可逆的、无酶的、无胰岛素的结合后被合成。血清果糖胺浓度反映的是蛋白在循环寿命期间，血糖的平均浓度；蛋白的循环寿命为1-3周，根据特定蛋白而有不同。血清蛋白的糖基化程度直接与血糖浓度相关；在之前的2-3周，平均的血糖浓度越高，血清果糖胺浓度越高，反之亦然。糖尿病犬猫血糖控制恶化，血清果糖胺浓度增加；血糖控制情况改善，血清果糖胺浓度降低。血清果糖胺浓度不受血糖浓度急性的升高影响，即不受应激或兴奋诱导的高糖血症的影响；但是它受低白蛋白血症（小于2.5g/dl）和高脂血症（甘油三酯超过150mg/dl）影响。
    测试果糖胺的血清应冷冻保存，运输使用冰包可过夜。在笔者的实验室，血清果糖胺的参考范围是，犬225-365umol/L，猫190-365umol/L。对糖尿病犬猫的血清果糖胺水平的解读，必须考虑如下事实：即使在受到了良好控制的糖尿病犬猫，高糖血症也是常见的（表4）。如果血清果糖胺的浓度被控制在350-450umol/L，多数宠主对胰岛素的疗效是满意的。如果超过了500umol/L，提示糖尿病没有得到充分控制。如果超过了600umol/L，提示糖尿病严重失控。血清果糖胺浓度位于参考范围的下半段（即小于300umol/L）或者低于参考范围下限，提示发生过一段时间的低糖血症。血清果糖胺浓度增加（超过500umol/L）提示血糖控制差，需要调整胰岛素，但是不能发现潜在的问题。

尿糖监视
    在有着复发性酮症或低糖血症的糖尿病犬猫，在家中偶尔监视尿糖和尿酮，能够帮助1.判断是否存在酮尿，糖尿是否持续阴性；2.在NIDDM的患猫，测定是否复发了糖尿；3.在使用口服降糖药治疗的患猫，测定糖尿是否获得改善或恶化；4.在怀疑应激诱导的高糖血症的患猫，区分一过性的和持续性的高糖血症。对于猫，可通过如下方式获得少量的尿液：减少盆中的猫砂量，使用非吸水性的材料（鱼缸砂）暂时替代猫砂。或者使用尿糖测试片（Glucotest Feline Urinary Glucose Detection System;Ralston Purina），混入猫砂中，然后观察其颜色变化。在犬，不必根据清晨的尿糖测定结果，让宠主调整胰岛素剂量；除非犬的糖尿持续阴性，并且复发低糖血症，需要降低胰岛素的剂量。根据笔者的经验，很多宠主被清晨尿糖浓度误导，使得犬出现了并发症。犬猫整天整夜持续的糖尿提示糖尿病没有得到充分控制，需要对糖尿病控制状态进行彻底的检查。

血糖曲线
    如果综合评估了病史、体格检查、体重变化、血清果糖胺浓度后，确实有必要调整胰岛素治疗，则需制作出血糖曲线（除非因为应激、攻击性、兴奋，不能进行血糖测试），来指导如何调整。在开始调控糖尿病犬猫时必须要制作血糖曲线；在出现了高糖血症或低糖血症临床表现的犬猫也有必要制作血糖曲线。根据病史、体格检查、体重、和血清果糖胺浓度来判断何时制作血糖曲线；这样能够帮助降低穿刺取血次数，缩短犬猫的留院时间，规避动物对检查的厌烦，当真正需要血糖曲线时，提高获得有意义结果的机会。

    图1 三只犬的血糖曲线：1.腊肠犬，给以0.8U/kg的重组人Lente胰岛素BID（实线）；2.迷你贵宾，给以0.6U/kg的重组人Lente胰岛素 BID（虚线）；杂交梗犬，给以1.1U/kg的重组人Lente胰岛素 BID（点线）。胰岛素和食物在8：00给以。对这些曲线的解读：1.腊肠，胰岛素的持效时间短；2.迷你贵宾，胰岛素剂量不足；3.杂交梗犬，出现索莫吉效应。
    一般使用生化仪或便携式血糖仪测得血糖浓度。目前能够买到的便携式血糖仪，对血糖浓度的测定结果，接近参考方法的结果；但其获得的结果经常恒定地高估或低估真实的血糖水平（图8）多数便携式血糖仪的测定结果，跟参考方法的相比，是低估的。这可导致错误地诊断出低糖血症、或错误地认为血糖获得了良好的控制。没有认识到这种“错误”，会造成胰岛素的剂量不足，会出现如下状况：血糖结果是“可接受的”，但是糖尿病的临床症状持续存在。
    笔者倾向于根据对血糖曲线的解读来调整胰岛素治疗，目标是将血糖浓度控制在100-250mg/dl。我们一般依赖宠主对临床症状的发现和血清果糖胺浓度的改变，来评估胰岛素治疗的调整对血糖控制的效果。如果问题持续存在，考虑再次制作血糖曲线。我们很少多天连续制作血糖曲线，因为这会产生应激诱导的高糖血症。另外，之前的血糖曲线所包含的信息，可能不会在下一次血糖曲线中再现。因为影响因素太多了：胰岛素实际的抽取量，皮下注射的吸收量，胰岛素、饮食、运动、应激、兴奋之间相互作用，并发的紊乱，和反面调控激素的释放（胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇、生长激素）；这些因素均伴随着时间而改变，影响着血糖曲线的可复制性。这种恒定性的缺失，让许多兽医很困扰，而这也直接反映了在糖尿病中影响血糖浓度的诸多变量。在人的糖尿病中，需要每天自我监视血糖浓度，每天调整胰岛素剂量，来规避这些变量对血糖控制的影响。在糖尿病的犬猫，也无疑需要这种管理方法，这需要家中血糖监视技术的支持。目前，对血糖控制的评估，基于宠主的糖尿病动物健康状况的感知，加上定期让兽医复检。如果怀疑血糖控制差，需要制作血糖曲线。血糖曲线的作用是，直观地呈现胰岛素在糖尿病动物体内的作用，或能发现糖尿病犬猫没有获得良好控制的原因。

    图2 四种便携式血糖仪和参考方法所测得的来自170只犬血样的血糖浓度之散点图差异对比

在家中制作血糖曲线
    除了在医院制作血糖曲线，宠主还可为猫在家中制作血糖曲线，使用耳缘静脉针刺技术和便携式家用血糖仪（如Glucometer Elite XL portable blood glucose meter；BayerDiagnostics，Tarrytown，New York）（图9）。耳缘静脉针刺技术能够减少抽血时的物理保定，降低猫的不适和应激。从耳缘静脉采血，与静脉抽血相比，测得的血糖浓度精确性相似。然而，使用便携式血糖仪测得的结果，跟参考方法相比，可能高估，或更为常见地低估真实的血糖值。使用便携式血糖仪测定血糖，在解读结果的时候，一定要考虑到这个因素。一些网站提供关于宠主使用不同便携式血糖仪的经验和详细信息。在建立了糖尿病诊断时，笔者会将相关网站告诉宠主，让宠主阅读并决定是否愿意在家进行血糖监视。我们花时间教会宠主监视血糖的技术，推荐一个制作血糖曲线的频率（频率不要超过2-4周进行一天），还推荐在绘制血糖曲线当天测定血糖浓度的频率（一般在给以胰岛素同时，还有在给药后3、6、9、12小时）。使用耳缘静脉针刺技术，我们在猫能够获得优良的数据。应激使明显地降低了，血糖数值的可靠性也改善了。最大的问题是，宠主会过于频繁地监视血糖。该方法也可用于犬，使用耳、唇针刺技术。然而，笔者不会像在猫那样，为犬力推家中血糖监视技术，主要因为应激诱导的高糖血症在犬不太会是一个问题。

    图3 测定血糖浓度的耳缘静脉针刺技术。A 热毛巾热敷于耳缘增加该部位的血流量。B 在耳廓外侧面找到耳缘静脉，在静脉上小面积区域内涂抹一薄层凡士林，在涂抹处使用便携式血糖仪配备的刺血针刺入静脉。在耳廓与持住耳廓的手指之间垫上纱布，防止一旦刺血针意外地刺穿耳廓时，刺到手指。凡士林的作用是，让血液从针刺部位渗出时，形成血滴。C 指压针刺部位附近，促进血液渗出，血糖测试条触及毛细血管血滴，一旦足量的血液进入测试条启动了血糖仪，撤离测试条和血糖仪。

    耳缘静脉针刺技术详述：将猫原位保定，找到耳缘静脉，使用浸过热水的潮湿毛巾或纱布敷于静脉15-30秒，增加该部位的血流。在取样部位涂抹一薄层凡士林，帮助之后形成血滴，而不是弥散入毛发。用手指扶住耳廓，将自动针刺设备放置在静脉上，射出的针头刺入耳静脉，如有必要，通过轻柔的挤压促进血滴形成。将血糖测试条插入血糖仪，让测试条接触血滴，测定血糖浓度（见图9）。指压针刺处，直到停止出血。皮肤穿刺罕见疼痛，即使在多次采血后，穿刺部位还是清晰可见。涂抹凡士林对形成血滴非常关键。使用一些敷料，如棉球或纱布垫于扶住耳廓的手指和耳廓之间，在刺血针穿透耳廓的意外情况下，帮助避免刺到手指。脱水可影响血滴的形成；在一些没有得到控制的糖尿病猫，伴随着明显的高糖血症、多尿、多饮，会出现该问题。进行皮下输液能够改善耳部的循环。

攻击性、兴奋的、或应激的糖尿病犬猫的检查
    应激、兴奋、攻击性诱导产生的高糖血症是影响血糖曲线准确性的最大问题。应激能够凌驾于胰岛素的降糖作用之上，尽管循环中存在充足分量的胰岛素，还是会形成高企的血糖浓度，而后造成胰岛素过量、低糖血症、索莫吉现象、和血糖控制差。诱导产生应激性高糖血症的主要因素是住院和多次静脉穿刺抽血。在攻击性、兴奋的、应激的糖尿病犬猫，可以让宠主回家制作血糖曲线，从而代替在医院制作血糖曲线；或者借助血清果糖胺浓度测定来评估血糖控制的成果和调整胰岛素治疗的效力。如果确实要改变胰岛素治疗方案，临床医师必须判断哪里出了问题（如胰岛素剂量低下、胰岛素持效时间短），调整胰岛素剂量，然后通过测定血清果糖胺，评估改变治疗方案的效益。笔者在改变胰岛素治疗方案之前和改变2-3周后，测定血清果糖胺。如果治疗方案的改变，提升了血糖控制，血清果糖胺的浓度应该是降低的。如果血清果糖胺的浓度是不变的或者升高了，说明治疗方案的改变未能有效地改善血糖控制，在治疗方面可尝试其他的改变，2-3周后再次测定血清果糖胺的水平。