猫慢性肾衰的诊断和管理（二）

六、CKD患者的管理

6.1脱水
    CKD猫多会多尿，易出现脱水，尤其是CKD 3期和4期。

1）纠正水合
    不稳定或失代偿的CKD患猫需要住院和静脉输液，通常使用乳酸林格氏液或哈特曼氏溶液。需考虑电解质和酸碱紊乱。
    纠正脱水时的补液量（ml）：体重（kg）×脱水程度（%）×1000。
    维持量（超过1、2天）：50 ml/kg/24h（一些猫能接受更多快速的补液量）。
    再水合之后，避免过度补液。当氮质血症平稳后，应在动物出院之前至少2-3天逐渐减少液体量。

2）水合长期维持

a.水量的摄入
    不限制饮用高质量水，动物主人可提供各种水源（包括经过调味的水和流动的水，如宠物净化水泉）鼓励动物饮水。喂食湿粮要优于喂食干粮，因为它会增加水分的摄入。当担心脱水时可在食物中加入水分，而且要确保摄入足够的其他营养物质。

b.饲管
    也可通过饲管喂水，在很多病例中比皮下输液更容易接受。饲管适合长期维持水合，必要时也能提供营养支持。

c.皮下输液治疗
    重复皮下输液治疗（75-150ml，每1-3天）可用于门诊病例或者主人在家中维持。在3期4期CKD中很常见，但是应该具体病例具体分析。认真监测确保有疗效以及避免补液过度。经常使用乳酸林格，低渗液（半张乳酸林格或0.45%的生理盐水，根据需要添加钾离子）更易减少钠负荷。

6.2 CKD粮食、矿物、骨骼疾病的管理
    食物疗法在人类和动物CKD治疗中至关重要。肾脏处方量是限蛋白和磷的，卡路里密度较高，限制钠，补充钾，碱化，补充VB、抗氧化剂和Ω-3脂肪酸。

1）限制蛋白质和磷
    限制蛋白质和磷是肾脏处方粮的主要特点。猫肾脏处方粮一般每100 kcal含6-7g蛋白质（成年猫：超过5g/100kcal；维持量时，推荐低于9-10g/100
kcal）。老年（大于13岁）的能量需求更多，过分的蛋白质限制会导致肌肉组织丢失，因此推荐老年CKD用中等蛋白限制的猫粮并监控肌肉组织丢失、体重和卡路里摄入。除了限制蛋白，肾脏粮食比一般粮食磷含量更低。
    对于CKD患猫，肾脏粮食能够减少尿毒症的临床症状，显著的延长寿命。
    区分限制蛋白和限制磷的效果很复杂，不太可能。中等蛋白限制时能够减少尿毒症症状。高磷血症与CKD的进程有关，限制磷能够减少CKD肾脏病理严重程度，因此认为限制磷摄入对提高寿命是主要的。肾脏继发性甲亢（能导致尿毒症和疾病发展）比氮质血症和高血磷更常发。限磷粮食减少高磷血症、甲亢和FGF-23（能间接地促进甲亢）。

2）过渡粮食
    可能部分由于蛋白含量比较低，肾脏处方粮的适口性不是很好，所以接受度比较差，比较严重的CKD引起的食欲减退会恶化这种情况。

3）磷结合剂的使用
    CKD的猫要监测血磷，氮质血症CKD
2期到4期患猫需要使用限磷食物。如果不能获得商品粮或家庭自制粮，或者不足以控制血磷，就需要使用磷结合剂（与食物同服），用药1个月后监测，合理的调整剂量。
    血磷根据IRIS可分为：2期0.9-1.45 mmol/l（3-4.5mg/dl）、3期09-1.6mmol/l（3-5mg/dl）、4期：0.9-19mmol/l（3-6mg/dl）。

4）肾脏处方粮的过渡
    哪种粮食干预会有益还未确定，但是应尽可能在2期CKD推荐使用粮食（在猫咪的食欲受到疾病影响前），逐步过渡到新的粮食将会加大可接受性，提供新的食物在同样的食盆中，并排放着之前的食物，或者新旧食物混合在一起。旧食物的量逐渐降低，新食物的量通过几周的时间逐渐升高。避免食物厌恶，药物最好混合在适口性较好的食物中。喂食自制粮会提高适口性，但是需要兽医营养师的指导平衡需要的营养物质。
    不推荐在住院期间或临床症状不太好时（如恶心）改变食物，以避免发生食物厌恶。
    CKD患猫中最优先考虑维持卡路里的摄入，湿的肾脏粮食＞干肾脏粮＞自制肾脏粮＞高龄湿粮＞高龄干粮＞湿粮>干粮。老年粮食一般蛋白含量和磷含量较成年粮要低。如果不使用肾脏处方粮，早期需使用磷结合剂见表3）。
    表3 推荐用于猫的口服磷结合剂

    注：所有的磷结合剂，随饭一起喂，为了达到期望值有时需要提高剂量

5）血钙的管理高血钙是由肾脏损伤引起的，CKD引起血清钙的改变，虽然通常很轻微。离子低钙血症最常见，尤其是发展的CKD。增长的钙磷比与猫疾病的严重程度相关。

a.血清钙
    CKD增加的钙磷产物通常由高血磷引起但是猫有高血钙的风险（例如这些使用含钙的磷结合剂或骨化三醇），监测血清钙，最好监测离子钙。如果离子高钙血症发展，要维持水合，可能需要减少磷结合及的剂量。

b.骨化三醇疗法
    CKD可能出现骨化三醇（活化VD）缺乏，其机制有多种，包括高磷血症调节的抑制羟基化和肾组织丢失。补充骨化三醇可帮助抑制肾脏继发甲亢，对犬和人类都有益，在猫CKD中未可见相同效果。另外，很难提供给猫精确的骨化三醇剂量。当使用这种方法时应认真监控高血磷血症，以避免增加血清中钙磷产物。

6）钾的管理
    猫CKD会导致过多尿钾排泄，也与钾摄入减少，呕吐和细胞间转换有关。低血钾症会引起消瘦、食欲下降、便秘和肌肉丢失，也会导致酸中毒，但是未被认为是疾病进程或结果的危险因素。
    肾脏处方粮一般会补钾，但在一些猫中仍会发生低血钾症。在严重的CKD中可能会出现高血钾建议常规监测。补充葡萄糖酸钾（或者柠檬酸盐）。血钾＜3.5mmol/l（＜3.5mEq/l），常规起始量为1-4mmol（1-4mEq）K/cat，q12h，根据临床反应调节。当K在3.5-3.9mmol/l（3.5-3.9mEq/l）时，尽早补充，但是临床益处尚未可知。

7）酸碱平衡的管理
    代谢性酸中毒在CKD中的发生是多因素的。碳酸氢盐疗法能提高营养（卡路里、蛋白摄取、肌肉量），减缓人类CKD的进程。在严重的CKD（4期）猫有一半以上会出现代谢性酸中毒。饲喂猫商品肾脏处方粮可能会导致较高的血清碳酸氢盐浓度。建议饲喂肾脏处方粮以减少酸中毒，维持良好的水合状态，可能能避免CKD患猫严重的代谢性酸中毒临床症状。很少需要额外的治疗，如果血液碳酸氢盐或总CO2浓度＜16mmol/l，可口服补充柠檬酸钾（40-75mg/kg，q12h，起始量），旨在维持血液碳酸氢盐或总CO2浓度在16-24mmol/l。

6.3 CKD中的高血压
    19-40% CKD初期出现系统性高血压，65%CKD会出现。病因尚不完全清楚，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone System，RAAS）激活，一些有明显的自主高醛固酮症。多普勒和高清示波测量法是在有意识的猫中最可靠的非侵入性血压测量方法。即使猫是镇静状态，采取标准程序，测量结果依然会由于设备、操作者、个体猫和环境的不同而有很大差异。目前的非侵入技术评估猫的舒张压是不精确的。
    在这些条件的限制下，高血压通常被定义为心脏收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）持续＞160-180mmHg，也有定义为根据靶器官损伤（Target Organ Damage，TOD）。靶器官是这些易于受高血压损伤的如眼睛、心脏、脑血管组织、肾脏。高血压在犬和人类是渐进性CKD的一个独立危险因子。在猫中还为得到证实。高血压与严重的蛋白尿相关（人类和犬），可通过抗高血压治疗成功缓解。
    高血压的管理旨在避免TOD，不同个体之间风险差异很大，比如血压上升的速度。治疗目的：控制SBP＜150-160mmHg。
    血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors，ACEIs）或阿替洛尔的单一疗法在大部分高血压猫中没有疗效。有一些实验数据建议ARB替米沙坦（3mg/kg ，q24h）可能比贝那普利作为抗高血压药更有效，但是需要进一步的临床研究。对大部分猫来说钙离子通道阻断剂氨氯地平是单一疗法的有效药，如果需要辅药也可以与其他药物联合。
    CKD与高血压之间联系密切，诊断为CKD的患猫通常会继发高血压。由于高血压有重要的临床意义，血压评估应该作为任何疑似或确诊为CKD的必检项目。目前，氨氯地平可用于猫。其他药物可能有效尤其是对氨氯地平难以治疗的动物。高血压患猫（SBP持续＞160mmHg）应该给予治疗和监测。
    表4 心脏收缩压（Systolic Blood Pressure，SBP）的 CKD IRIS分期

    表5 根据TOD评定血压级别

    表6 系统性高血压的口服疗法

6.4 CKD中贫血的管理
    30-65% CKD患猫会出现贫血。CKD促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）相对缺乏导致了非再生性贫血，当血液流失或红细胞寿命缩短时更为严重。采用红细胞刺激药物（Erythrocyte-stimulating
Agents，ESAs）治疗可提高生活质量以及某些CKD患猫的生存时间。
    输血、血红蛋白携氧溶液（如Oxyglobin；Dechra veterinary products）对于CKD引起的慢性贫血作用有限，合成类固醇不推荐使用。ESAs（EPO或EPO类似物）的使用已经是人类药物的护理标准。
    ESA治疗是为了提高红细胞压积（PCV）以达到参考区间的下限，充分满足组织对氧的需求。单独补充铁制剂在CKD相关的贫血中并没有疗效，在人类和猫中则增强了ESA治疗的疗效。
    表7 重组人红细胞生成素和darbepoetin alfa在猫CKD中的临床应用

    两种ESAs广泛应用于猫，重组人红细胞生成素（EA，与猫EPO 80%同源），darbepoetin alfa（DA，一种高糖基化重组人EPO类似物）。一般会成功，但是一项研究中表明，超过40%CKD相关的贫血会因为不能持续产生对ESA治疗的反应而失败。

在以下情况下考虑ESA治疗：
    持续性有症状的CKD相关性的贫血。
    PCV持续＜20%：DA比EA更常使用，因为它很少导致PRCA。治疗目标PCV≥25%。不论是否使用ESA，都需要供应铁以确保不会因铁缺乏导致贫血。右旋糖酐 ：50mg/只 ，im，在开始ESA治疗时，如有需要每月一次。口服铁制剂（硫酸亚铁）：50-100mg/只，sid（疗效不理想）。接受ESA治疗的猫，需定期监测PCV、网织红细胞计数和血压。每周一次，直到达到目标PCV。ESA剂量逐渐减少。每1-3个月达到一次最低有效剂量。如果治疗回应不好，应该核实铁状态（血清铁、铁蛋白、总铁结合力）。重新评估伴发症。

6.5 CKD蛋白尿
    CKD一般与肾小球毛细血管压升高或其他破坏了肾小球选择通透性的有关，导致白蛋白（以及其他蛋白质）丢失到小管液中，肾小管炎症和纤维化直接导致了疾病发展。
    CKD患猫蛋白尿的增加（UPCR评价不依靠尿常规，尿常规对于评价猫的蛋白尿不准确）预后不良。一项研究中，UPCR＜0.2的猫中值存活时间为1000天，而UPCR在0.2-0.4之间时，其中值存活时间为500天，UPCR＞0.4时，中值存活时间为400天。在别处也有类似的报道。目前，没有证据证明在猫中UACR的测量比UPCR更有意义。
    在人类，血管紧张素受体阻断剂（Angiotensin Receptor
Blockers，ARBs）或ACEIs的治疗在阻断RAAS激活和降低肾小球毛细血管压方面有效，可恢复肾小球选择通透性、降低蛋白尿、减缓CKD进程。这些作用部分是通过改变血液动力学，部分是通过肾脏的非动力学改造。IRIS和ACVIM关于蛋白尿的建议如下表8：
    表8猫CKD的IRIS亚期：蛋白尿（尿蛋白：肌酐[UPCR]）

    通过这个标准，50%-66% CKD患猫为非蛋白尿，20%左右为明显蛋白尿。
    RAAS抑制剂与ACEI贝那普利联用可减少CKD患猫蛋白尿严重程度。最近，ARB
替米沙坦在一些国家获批，可用于猫CKD蛋白尿的管理。在多个欧洲研究中，认为替米沙坦用于自发性CKD患猫，在研究的6个月中，显著的降低了蛋白尿。未证明RAAS阻断剂可延长猫寿命。
RAAS抑制剂在CKD患猫的作用需要更多的研究，目前，ARBs和ACEIs都能用于猫（如表9），在一些国家是有批号的。目前IRIS和ACVIM认为当CKD患猫UPCR＞0.4时就应建立抗蛋白尿治疗。

    表9 口服治疗蛋白尿
    RAAS抑制剂应该用于UPCR持续＞0.4、CKD平稳、非脱水状态下的猫。CKD伴有UPCR 0.2-0.4之间的患猫，预后比UPCR＜0.2的患猫要糟糕，这也是一些地区在UPCR＞0.2便开始采取治疗的原因。
    由于RAAS抑制剂在猫的效果还未被证实，会优先选择其它已经被证实效果的药物。
    治疗高血压可减少蛋白尿，高血压患猫在适当抗血压治疗后，考虑 是否抗蛋白尿治疗。
    RAAS抑制剂在CKD稳定时不常见副作用，但是在CKD 4期时需要注意。潜在并发症包括氮质血症的恶化、血压降低（少见）、高血钾。推荐除了监测临床症状，应该在开始治疗5-7天后监测尿素氮、肌酐和血压，或者调整剂量，肌酐升高（＞15-20%）需要进一步评估、停止或中断治疗。另外，在急性肾损伤时，使用ACEI/ARB与NSAID有高风险，需谨慎。

6.6 CKD无食欲、恶心和呕吐的管理
    CKD患猫可能会出现恶心、呕吐、无食欲，由于尿毒症影响了中枢化学感受器激活区域。由于其潜在的副作用，CKD患者会出现蛋白质和卡路里营养失衡。CKD的并发症会导致无食欲，如脱水、低血钾、酸中毒和贫血。可考虑中枢性止吐剂如马罗匹坦、米氮平、昂丹司琼、多拉司琼。
    表10无食欲、恶心、呕吐的治疗建议

    在猫CKD 2期和3期安慰剂对照试验中，马罗匹坦（口服2周）可以减少呕吐；米氮平（口服三周）减少呕吐，增加食欲和体重。米氮平可能是CKD的营养管理中有用的药物。
    H2受体阻断剂或质子泵抑制剂可减缓一些CKD患猫的食欲问题，但是胃酸过多的程度以及其疗效还未证实。
    另外，有报道在一些猫CKD中有高胃泌素血症，胃溃疡少见。如果考虑治疗胃酸过多，奥美拉唑优于法莫替丁。

6.7 CKD UTIs管理
    15%-30% CKD患猫发生细菌性UTIs，年老母猫发生率更高。70% 以上的UTIs临床症状不明显（没有下泌尿道系统综合征（LUTS））。如果在CKD的常规尿检中发现LUTS或者发现脓尿( ⩾ 5 WBCs/hpf)
，那就需要进行尿液的细菌培养，由于细菌尿亚临床感染的重要性尚不确定，是否所有的尿液样本都需要进行培养还存在争议。一些医生提倡常规治疗所有的CKD并发UTIs(由于CKD可能会恶化或发展成肾盂肾炎)，治疗后UTIs通常会复发。UTIs亚临床的存在与疾病的严重程度或存活时间都无关，不必要的治疗会引起细菌抵抗。
    治愈后，根据药敏试验选择抗生素（硼酸管禁用于尿液培养），如表。如果需要根据经验选择，可用阿莫西林（11-15mg/kg，po，q8h）治疗2-4周。治疗停止7天后进行再次细菌培养，根据情况进行治疗。
    表11 治疗CKD患猫泌尿道感染时抗菌药物的选择

6.8 其他治疗

1）合成类固醇
    信息缺乏，由于其肝毒性，目前不推荐使用。

2）干细胞治疗
    其效果未最终确定，且存在某些副作用，目前不推荐使用。

3）肾移植
    在一些地区可实现。

4）透析治疗
    血液透析或腹膜透析是可成功用于猫的技术，副作用可能会增加。主要用于急性肾衰或慢性肾病急性恶化。

6.9 CKD患猫特殊疗法

1）药物不良反应
    考虑到药物本身以及CKD分期，肾毒性药物（如氨基糖苷类、NSAIDs、抗肿瘤药）在CKD患猫中应该慎用。治疗方案应根据个体而定，评估风险和效果。低剂量（0.01-0.03mg/kg）美洛昔康，在骨关节炎和CKD 1-3期的管理中可长期使用。
    主要通过尿液排出的药物可能会在CKD患者中积聚，导致副作用风险加大。因此尽可能选择通过肝脏转化或肾外排泄（如贝那普利、替米沙坦）的药物。不管怎样，评估风险：效果比，及时调整剂量可减少风险。

2）甲亢
    甲亢会加速CKD，由于GFR在甲亢猫中会增加，甲亢也会掩盖同时存在的CKD。15-40%甲亢猫在治疗中会出现轻度到中度的氮质血症，存在CKD的甲亢患猫比非氮质血症猫更易出现肾脏代谢失衡。甲亢经常与甲状旁腺激素明显升高有关。医源性的甲亢会导致氮质血症风险增加，降低存活时间。之前就存在CKD或需要考虑肾脏功能时，1,3-亚硫脲基（甲硫咪唑、卡比马唑）首选，他们的作用易控制且可逆。密切监测猫咪的临床状况、血清肌酐、甲状腺素，调整最合适的剂量。如果甲亢的起始控制不合适，可上调剂量，如果CKD临床症状恶化或氮质血症明显恶化可降低剂量。在猫，可以成功的平稳控制，也可采取放射碘治疗。

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