犬肺动脉高压综述（二）

右心功能的Tei指数评估
    Tei指数又称为心肌功能指数（Index myocardial performance
IMP），是借助频谱多普勒技术，对心肌收缩和舒张功能进行定量的评估。一开始是用于评估左心功能，现在也用于评估右心功能，且有文献表明Tei指数可用于犬和人肺动脉高压的辅助诊断，出现肺动脉高压时，IMP的数值将增大。25、26其计算公式为IMP=（ICT+IRT）/ET（其中ICT表示等容收缩时间，IRT表示等容舒张时间，ET表示射血时间），此公式可进一步简化为IMP=（a-b）/b（其中a表示前一个A峰结束到下一个E峰开始之间的时间间隔，b表示流出道频谱波形的持续时间），各变量具体所代表的意义可见（图-9）[27]。

    图-9 Tei指数公式中所涉及到的变量的代表意义，具体描述见正文中相关内容。
    有文献将犬的右心IMP的临界值定为0.25，其对犬肺动脉高压的诊断敏感性为78%，特异性为80%[28]。由波形图可看出此方法的一个较大的缺点，就是所测算的三尖瓣血流速度波形与肺动脉瓣血流速度波形并不在同一个心动周期内。该方法的其它缺点还包括不同病人之间测量值变化较大和对于呼吸困难的病人，很难获得优良的信号图谱[26]。

其它诊断方法
    近年有研究者将人医中用于评估肺动脉高压的肺动脉弹力指数应用于犬，以评估该方法的实用性。有两项兽医的研究显示出较令人满意的效果。其中一项研究了心丝虫患犬的右肺动脉弹性指数与侵入性肺动脉压测量数值的相关性，结果显示右肺动脉的弹性指数变化与后者呈高度的一致性，且可用于预估PH[45]。另一项研究对比了存在三尖瓣返流的犬的右肺动脉弹性指数与超声测得跨三尖瓣压力梯度的相关性，结果显示右肺动脉弹性指数变化（<29.5%）比肺动脉干/主动脉干直径比、AT和AT/ET比更能准确的提示中度及中度以上的肺高压（≥50mmHg）[46]。

治疗
    从大体的病生理学角度来讲，可通过内科药物进行管理的肺动脉高压包括PVR升高引起的PH和左心衰竭引起的PH。两者在血管水平反应的是多个信号传导通路的异常或者失衡，其最终所引起的血管病变基本相同，包括：血管中层增厚、内膜增殖和血管顺应性降低。因此，尽管病因差异很大，PH的核心治疗方法是相似的。
    肺动脉高压患犬的治疗目标包括：改善临床症状、增加运动耐受能力、降低肺动脉压力、降低右心室负荷、延缓疾病的发展进程、延长动物的存活时间和改善动物的生活质量。由于临床上大部分的PH都是由潜在的基础性疾病所引起的，因此，对此类患犬的治疗除了直接针对肺动脉高压，还要设法改善基础性疾病。目前所使用的，直接针对肺动脉高压的药物疗法主要涉及到：肺动脉内皮素旁路（内皮素受体拮抗剂）、前列腺素类（前列环素类似物）、NO旁路（特异性或者非选择性的磷酸二酯酶抑制剂
PDEi）。近年来，具有磷酸二酯酶抑制活性的钙增敏剂开始应用于PH的治疗，尤其是左心功能不全所引起的PH。

内皮素旁路
    内皮素-1（ET-1）由血管内皮细胞释放，是一种强力的血管收缩剂，同时可刺激肺动脉平滑肌细胞增殖，最终导致血管重塑[29]。患有PH的病人，其肺脏清除ET-1的能力似乎受到损伤[30]。PH患者的血清ET-1浓度出现升高，并且其升高的幅度与PH的严重性和病人的预后存在相关性[31]。
    在人医，内皮素受体拮抗剂（包括：波生坦 bosentan 、西他生坦 sitaxsentan 、安利生坦ambrisentan ），均为口服给药，其对特发性肺动脉高压（IPH）表现出可喜的效果[32]。其中波生坦已进行过犬的实验性评估，结果显示，波生坦对犬实验性介导的PH有一定效果，且可延缓血管重塑，同时还可改善心肌功能、减缓心室重塑[33、34]。但是，由于缺乏大规模的临床试验，且药物本身昂贵，使其在小动物临床的应用受到限制。

前列腺素类旁路
    前列环素和血栓烷A2为花生四烯酸的代谢产物。前列环素是一种强力的血管舒张剂，具有抑制血小板活化、抗肺动脉管壁增殖效应。血栓烷A2是一种强力的血管收缩剂，具有促血小板活化的作用。在患有特发性肺动脉高压的患者体内，花生四烯酸的代谢出现紊乱，使代谢平衡向血栓烷A2方向倾斜，从而引起血管收缩、增殖和血栓形成。
     前列环素类似物（包括依前列醇 epoprostenol、伊洛前列醇iloprost、treprostinil），是人医治疗肺动脉高压的基石。但是，其对左心衰引起的PH的疗效有待进一步研究。实验显示，前列环素类似物对犬PH有实验性的效果，可改善心输出功能、扩张血管和改善右心室功能[35、36]。但是，与内皮素受体拮抗剂一样，前列环素对PH患犬的效果缺乏大规模的临床试验验证，且药物本身比ET-1受体拮抗剂还昂贵，使其在小动物临床的应用受到更大限制。

一氧化氮旁路
    NO是一种强力的血管扩张剂、血小板激活抑制剂和血管平滑肌细胞增殖抑制剂。NO以L精氨酸和氧为底物，在一氧化氮合成酶同工酶（NOS）的作用下，在血管内皮细胞合成的。NO可活化鸟苷酸环化酶，从而使环鸟苷酸（cGMP）的产量增加。cGMP可增强血管松弛，可被PDE迅速灭活，尤其是PDE5[29、30]。PDE5抑制剂用于阻断PDE5对cGMP的灭活作用，从而增强NO的血管舒张作用。

选择性的磷酸二酯酶抑制剂
    PDE5抑制剂主要包括西地那非（sidenafil）和他达拉非非（Tadalafil），由于肺脏内部有丰富的PDE5（明显多于全身其他组织），因此，使用PDE5抑制剂治疗PH有其合理性。
    在犬，昔多芬在PH患犬身上显示出鼓舞人心的效果[37、38]。一项研究显示，西地那非以1.9mg/kg，口服，每8~24小时一次，可明显地降低8例PH患犬的肺动脉压；这些犬的中期存活时间为175天，平均为28~693天（以实施治疗作为第一天）另一项研究显示，西地那非以1mg/kg，口服，每8~12小时一次使用，未能明显降低患犬的肺动脉压；但是，可明显改善患犬（N=22）的临床状况（临床症状和生活质量）；同时，患犬的3个月存活率为95%、6个月存活率为84%、1年存活率为73%[37]。两项研究都未发现与西地那非相关的副作用。

钙增敏剂
    匹莫苯丹和左西孟坦为钙增敏剂和PDE3抑制剂。PDE3主要作用于大小肺动脉阻力血管；而PDE5主要在大的肺动脉较为活跃。PDE3通过增强肾上腺能松弛作用而促进肺动脉的舒张。此类药物的PDE3抑制作用和钙增敏作用引起的正性肌力效应对PH可能存在一定的益处，尤其是左心疾病引起的PH。
    匹莫苯丹已应用于小动物临床以治疗二尖瓣疾病相关的PH，并表现出短期的明显降低肺动脉压和改善患犬生活质量的效果[39]。

非选择性的磷酸二酯酶抑制剂
    使用非选择性的PDE抑制剂（PDE3、4、5），例如茶碱，偶尔被推荐用于治疗犬和人的PH，但其效果很弱。茶碱是一种支气管扩张剂，同时具有弱的非选择性PDE抑制剂。在人，用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的茶碱用量表现出较小的PDE抑制作用[40]。由此推测，茶碱对COPD所引起的犬PH可能有一定的疗效。

小结
    肺动脉高压的病生理涉及到细胞、分子水平的变化，其致病过程显得相当复杂，并且这其中的很多机理目前还有待进一步的研究进行阐述。肺动脉高压在体征、病史、临床症状和体格检查方面并无特异性表现，在临床实践中，很容易与心脏病、肺病相混淆，或者被其原发性的肺病、心脏病所掩盖，对兽医工作者来说是个不小的挑战。用于诊断肺动脉高压的超声心动技术不断发展，现在已经有较为成熟的非侵入性手段用以肺动脉高压的诊断，使肺动脉高压越来越多地被临床兽医所认识。但是，这些超声心动技术也存在很多的缺点，比如敏感性不高，特异性不强；再者，由于这些诊断手段为非侵入性的，这也就决定了这些方法对肺动脉的评估往往都较为间接，这种间接的诊断手法很容易受到一些无关因素的影响和干扰，使测算结果变得不可靠。尽管目前对犬的肺动脉高压的病因学、病生理学还存在诸多疑问，但是，根据已发现的机理所制定的治疗方案，对肺动脉高压显示出一定的疗效。并且，随着研究的不断深入，将有更多的机理被阐明，使诊断和治疗手段更加完善。

参考文献（有删减）
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