糖尿病（六）：胰岛素治疗的并发症

1. 分类和病因学：
    糖尿病分类的概述、胰岛素依赖的糖尿病IDDM、非胰岛素依赖的糖尿病NIDDM、一过性糖尿病、区分诊断IDDM和NIDDM

2. 病理生理学：
    无酮糖尿病、酮酸中毒

3. 特征描述

4. 既往病史

5. 体格检查

6. 建立糖尿病的诊断

7. 患病动物评估：
    对无酮糖尿病动物的评估、对酮酸中毒糖尿病动物的评估

8. 治疗生病的糖尿病酮酸中毒动物：
    输液治疗、补钾、补磷、补镁、碳酸氢盐治疗、胰岛素治疗（每小时肌肉注射胰岛素技术、持续的低剂量胰岛素滴注技术、间歇性肌肉注射/皮下注射技术、开始使用长效胰岛素）、并发的疾病、治疗DKA的并发症

9. 治疗健康的糖尿病酮酸中毒的动物

10. 治疗无酮糖尿病的动物：
    治疗目标、犬初始的胰岛素治疗、猫初始的胰岛素治疗、胰岛素的储存和稀释、开始的胰岛素治疗的调整、糖尿病患犬的日粮推荐、糖尿病患猫的日粮推荐、运动、发现和控制并发的问题、口服降糖药（磺酰脲、alpha葡糖苷酶抑制剂）

11. 监视糖尿病控制的技术：
    病史和体格检查、血清果糖胺浓度、尿糖监视、血糖曲线、在家中制作血糖曲线、攻击性-兴奋的-应激的糖尿病犬猫的检查

12. 胰岛素治疗的并发症：
    低糖血症、应激性高糖血症、临床症状的复发或持续存在、胰岛素剂量不足、胰岛素过量和血糖正向调节（索莫吉现象）、胰岛素持效时间过短、胰岛素的持效时间过长、胰岛素吸收不充分或吸收不良、循环的胰岛素抗体、能够引起胰岛素抗性的并发的紊乱

13. 糖尿病的慢性并发症：
    白内障、晶状体诱导的葡萄膜炎、糖尿病神经病、糖尿病肾病

14. 预后

胰岛素治疗的并发症

低糖血症
    低糖血症是胰岛素治疗的常见的并发症，倾向于发生在如下状况：胰岛素剂量突然大幅度增加时；每天两次注射胰岛素的犬猫，两次胰岛素的活性过度重叠时；平时不怎么运动的犬突然剧烈运动时；在长时间的食欲不振之后；胰岛素抗性突然降低；使用胰岛素治疗的猫已经转变为NIDDM状态。在这些状况，严重的低糖血症可能先于血糖正面调控的机制（胰高血糖素分泌、肾上腺素、皮质醇、生长激素）出现。低糖血症的症状有：嗜睡、虚弱、点头、共济失调、癫痫发作、和昏迷。临床症状的发生和严重程度，取决于血糖降低的速率和低糖血症的严重程度。出现症状的低糖血症，通过给以糖来治疗，如食物、糖水、静脉注射右旋糖。应教育宠主，当发生低糖血症的症状时，应停止胰岛素治疗，直到糖尿复发。调整之后的胰岛素剂量，是较为必要的；作为一般原则，初始剂量降低25%-50%，然后根据临床反应和血糖浓度，作进一步调整。在低糖血症之后，没有复发糖尿，提示进入NIDDM状态，或者由于血糖正面调节机制受损。

应激性高糖血症
    易怒或惊恐的猫会发生一过性的高糖血症。高糖血症的产生缘自儿茶酚胺升高，在挣扎的猫，乳酸盐浓度的升高可能也增加了肝的糖生成。在这类猫，血糖浓度典型地超过200mg/dl，超过300mg/dl也较为常见。如果仅凭血糖浓度判断，这类猫可能会被误诊为糖尿病。应激性高糖血症也能明显地增加糖尿病患猫的血糖浓度（尽管给以了胰岛素），该效应严重地干扰临床医师对外源性胰岛素效力的判断。应激性高糖血症的产生过程各异，通常开始于静脉穿刺采血，最终在住院的时候，已经形成应激性高糖血症；或者在多次去医院就诊的病例，越来越早地开始于就诊的路上，最终在车到达医院的时候，形成应激性高糖血症。如果应激性高糖血症在当天的第一次抽血之前产生，那么即使给以胰岛素（图241-10），其血糖也会在全天保持在400mg/dl以上。未能发现应激对血糖浓度的作用，会错误地认为糖尿病患猫没有获得良好的控制，通常会增加胰岛素的剂量，重复这样错误的循环，最终形成索莫吉现象、临床症状明显的低糖血症、或者强行地开展对胰岛素抗性的检查。
    如果在静脉穿刺采血的保定期间，猫存在明显的情绪、攻击性、挣扎，要怀疑应激性高糖血症。然而，在糖尿病患猫，应激性高糖血症也可发生于如下状况：猫很容易地被拿出笼子，采血时也不抵抗。这类猫食害怕的，而不是攻击性的。它们一直蜷缩在笼子的后部，瞳孔经常是散大的，被人抱起时通常是软弱的。在如下状况时，也要考虑应激性高糖血症：1.根据病史、体格检查、体重稳定性评估血糖控制成果和根据血糖浓度评估血糖控制成果，两个结果不相符；2.在早晨第一次测到的血糖浓度在可接受的范围内（即150-250mg/dl），但是随后全天的血糖浓度稳定地增加（见图241-10）。一旦发生了应激性高糖血症，通常是个长期的问题，血糖浓度不再可靠。

    图240-10 5.3kg的雄性猫接受2U的重组人Ultralente胰岛素治疗，在开始治疗2周后，得到的血糖曲线（实线）；使用2U的重组人Ultralente胰岛素治疗，2个月后的血糖曲线（虚线）；使用6U的重组人Ultralente胰岛素治疗，4个月后的血糖曲线（点线）。根据血糖曲线的结果，胰岛素剂量已逐渐增加。无论使用何种胰岛素剂量，宠主极少汇报临床症状，4个月后复查时，猫维持了体重，血液糖基化的血红蛋白浓度为2.2%。猫在每次留院时，进程性地变得易怒，这与应激性高糖血症相符；解释了血糖值和其他评估血糖控制指标相矛盾的现象。上升箭头，皮下注射胰岛素并给以食物。

临床症状的复发或持续存在
     临床症状的复发或持续存在是糖尿病犬猫胰岛素治疗最为常见的“并发症”。临床症状的复发或持续，提示胰岛素治疗无效（通常的原因是胰岛素生物活性问题、宠主给以胰岛素的技术问题）；胰岛素治疗方案的问题；或由于并发的炎性、感染性、肿瘤、激素紊乱（即胰岛素抗性）。在犬最为常见的胰岛素治疗方案的问题是，胰岛素剂量不足、索莫吉现象、Lente胰岛素持效时间短、每天一次给以胰岛素。在猫最为常见的胰岛素治疗的问题是，胰岛素过量、索莫吉现象、长效胰岛素的吸收不足、中效胰岛素的持效时间短；每天一次给以胰岛素。
    评估血糖控制的指标之间产生矛盾，会错误地认为糖尿病犬猫没有得到良好控制，该现象应该被考虑到。产生该现象，通常是由于血糖浓度不正常地升高，而这种血糖浓度的升高，可能是因为：胰岛素治疗无效；应激性高糖血症，不能反映动物对胰岛素的真正反应性。在对怀疑胰岛素无效的糖尿病动物进行评估时，一定要收集所有评估血糖控制的指标，综合分析：宠主对宠物在家中健康状况的评价、体格检查之发现、体重的改变。如果病史、体格检查、体重变化、和血清果糖胺浓度，综合提示糖尿病的控制不良，需要及时找出病因，开始检查宠主的胰岛素给药技术和胰岛素的生物活性。

胰岛素剂量不足
    在多数犬猫，使用1U/kg的胰岛素，BID，能够控制血糖。胰岛素的剂量不足，加上每天仅给药一次，是引起临床症状持续存在的最常见原因。一般，如果犬猫是每天两次接受胰岛素的，如果剂量小于1U/kg，要考虑剂量不足的问题。如果怀疑存在胰岛素剂量不足的问题，应每周将胰岛素的每次注射剂量在犬逐渐增加1-5U（取决于犬的体型），在猫逐渐增加0.5-1U。根据宠主对临床效果的感知、血清果糖胺或血糖浓度的测定，来评估改变治疗剂量的效果。如果胰岛素的剂量超过了1-1.5U/kg/次、且每12小时给以一次注射，而血糖仍没有得到良好控制，应考虑胰岛素失效的状况（最为常见的是索莫吉现象）。

胰岛素过量和血糖正向调节（索莫吉现象）
    过量胰岛素诱导产生即将到来的低糖血症，身体针对其产生正常的生理反应，即出现索莫吉现象。当血糖浓度降至65mg/dl以下，或者血糖浓度快速降低，低糖血症会直接刺激肝的糖原溶解和致糖尿病的激素分泌，最为明显的就是肾上腺素和胰高血糖素，继而增加血糖浓度，降低低糖血症的症状，在12小时内引起高糖血症（图241-11）。在低糖血症之后会发生明显的高糖血症，部分由于糖尿病的犬猫不能分泌足量的、内源性的胰岛素，来减弱血糖浓度的升高。到第二天早晨，血糖浓度可能会极高（400-800mg/dl），使用尿糖检测条进行检测，可知晨尿的糖浓度为1-2g/dl。在犬，最为常见的产生索莫吉现象的原因是：未发现胰岛素的持效时间短，加上胰岛素的剂量根据晨尿浓度进行调整。
    低糖血症的临床症状一般是轻度的，且会被宠主忽视；而高糖血症的症状在临床过程中占主导。诱导产生索莫吉现象的胰岛素剂量各异，且不可预测。索莫吉现象经常发生于怀疑糖尿病没有达到良好控制于是胰岛素的剂量达到了2.2U/kg/次的患犬，但是也能发生于胰岛素剂量小于0.5U/kg/次的动物。玩具和迷你品种的犬，尤其容易在低剂量的胰岛素水平上，产生索莫吉现象。在猫，每次注射2-3U胰岛素的状态下，即能产生索莫吉现象；结果，猫可能要每次注射接受10-15U的胰岛素，因为兽医将“持续存在临床症状、高企的血糖和血清果糖胺浓度”解读为胰岛素剂量不足，于是增加胰岛素剂量，最终造成持久的问题。

    图241-11 来自三只糖尿病未获得良好控制患犬的血糖曲线，使用了人Lente胰岛素，BID；该血糖曲线典型地提示索莫吉现象。在其中一只患犬（实线），血糖最低值小于80mg/dl，继之以血糖浓度快速的提升。在另一只患犬（虚线），在给以胰岛素2小时内，血糖浓度快速降低，继之以血糖浓度的快速升高；尽管血糖浓度最低点高于80mg/dl，但是血糖浓度快速降低，仍然刺激了血糖的正向调节。在第三只患犬（点线），血糖曲线本身没有提示索莫吉现象。然而，注射胰岛素让血糖在一天之内，降低了300mg/dl，并且在晚上注射胰岛素之时的血糖浓度，比早晨8点的要低。如果每天晚上都是如此，在深夜可能会发生低糖血症和索莫吉现象，也就解释了为什么早晨的血糖浓度高企和糖尿病未获得良好控制。
    要诊断出索莫吉现象，需要发现胰岛素给药后，出现低糖血症（血清糖浓度低于80mg/dl），继而出现高糖血症（血清糖浓度高于300mg/dl）。当血糖浓度快速降低（不用管最低值为何）时（如在2-3小时内，从400mg/dl将至100mg/dl），也要怀疑索莫吉现象。如果胰岛素的效应超过12小时，在夜间给以胰岛素后，低糖血症经常发生在深夜，在第二天造成，血清糖浓度典型地超过300mg/dl（见图241-11）。不幸的是，索莫吉现象的诊断是难以捉摸的，部分原因是在糖的正面调控后，致糖尿病激素对血糖浓度的效应。在索莫吉现象过程中，致糖尿病激素的分泌，可能诱导产生胰岛素抗性，后者可能在低糖血症后持续24-72小时。如果在糖正面调控的当天获得了血糖曲线，可发现低糖血症，即可作出索莫吉现象的诊断。然而，如果在胰岛素抗性占主导作用之日获得血糖曲线，不会发现低糖血症，面对高企的血糖数值，可能会错误地增加胰岛素剂量。如果出现如下现象：1-2天良好的血糖控制，然后出现数天的血糖控制不良，则要增强对胰岛素抗性（缘自糖正面调控）的怀疑。血清果糖胺浓度是不可预测的，但通常是增加的（超过500umol/L）；这印证了血糖控制差，但是不能发现潜在的病因。
    建立索莫吉现象的诊断，需要数天的住院和数次血糖曲线的制作，而该方法最终引起应激性高糖血症。另一个方法，也是笔者所优先考虑的，强制性将胰岛素的剂量降低1-5U，让宠主在随后的2-5天评估犬猫的临床反应。如果糖尿病的临床症状在降低胰岛素剂量后恶化，需要另外寻找产生胰岛素抗性产生的原因。而如果宠主汇报，临床症状没有变化或改善，临床医师应继续逐渐地降低胰岛素的剂量。或者，糖尿病犬猫的血糖控制应全新开始，使用0.25U/kg（犬）或1U/kg（猫）的剂量，BID。

胰岛素持效时间过短
    即使每天给以两次胰岛素，胰岛素的持效时间短（即少于10小时）是糖尿病犬猫治疗中的常见问题，尤其是猫。在一些糖尿病患猫，NPH和Lente胰岛素的持效时间少于8小时。于是，每天都会持续数小时地发生高糖血症（血糖浓度超过300mg/dl），宠主就会继续抱怨：相关的症状持续存在、体重丢失、缘自外周神经病的虚弱。胰岛素持效时间短的糖尿病患犬，会持续存在早晨糖尿的问题（尿糖测试条显示超过1g/dl）。如果宠主根据早晨尿糖浓度调整每天的胰岛素剂量，通常会诱导产生索莫吉现象；因为在面对持续的早晨糖尿，最终会逐渐地不断增加胰岛素的剂量。血清果糖胺浓度各异，一般会超过500umol/L。要作出胰岛素持效时间短的诊断，需要发现在使用胰岛素后6-10小时内，高糖血症复发（血糖浓度超过250mg/dl）；同时，最低的血糖浓度维持在80mg/dl之上（见图241-7）。临床医师必须在整天内，获取多次血糖浓度，才能建立诊断。仅在下午测定一次或两次的血糖浓度，一定不会发现问题。治疗胰岛素的持效时间短（小于8小时），可改变使用长效胰岛素，BID（如转换使用PZI[猫]，Ultralente，或甘精胰岛素）；或者增加胰岛素的给药频率（即TID）。

胰岛素的持效时间过长
    在一些糖尿病犬猫，Lente胰岛素或PZI的持效时间超过12小时，每天两次给以胰岛素会产生低糖血症和索莫吉现象。在这类犬猫，早晨给以胰岛素后，血糖最低值典型地发生于晚上给以胰岛素的时间附近，第二天早晨的血糖浓度通常会超过300mg/dl（见图241-11）。胰岛素注射后的血糖浓度逐渐降低，也可提示胰岛素的持效时间较长。胰岛素的降低血糖浓度的作用，每天都不一样，这可能是由于致糖尿病激素的浓度每天都有差异，这些激素的分泌受到之前低糖血症的诱导。血清果糖胺浓度各异，一般会典型地超过500umol/L。有效的治疗部分取决于胰岛素的持效时间。应该在早晨给以一次胰岛素后，绘制24小时的血糖曲线，并且当天的餐饮要按照以往的固定时间给以。这样，临床医师才能评估胰岛素的持效时间。如果持效时间小于16小时，给以更为短效的胰岛素，BID；或者给以同款胰岛素，晚间的胰岛素比早晨胰岛素，按照更低的剂量给以。如果持效时间大于等于16小时，转换给以更为长效的胰岛素，SID；或者早晨给以Lente胰岛素，而临睡前给以普通结晶胰岛素（即在早晨给以胰岛素16-18小时后给以）。在24小时内使用不同的胰岛素，目的在于，让两次胰岛素给药的持效时间之和等于24小时。中效和长效胰岛素，与普通结晶胰岛素之间，存在效力强度的差异，所以要区分早晨胰岛素和夜间胰岛素的注射剂量；普通结晶胰岛素更具效力强度，与Lente、NPH、PZI、和Ultralente胰岛素相比，要获得同等的血糖控制效力，则需要较低的剂量。

胰岛素吸收不充分或吸收不良
    在接受皮下注射Ultralente胰岛素（长效胰岛素）的糖尿病患猫，常发生胰岛素的吸收不充分或缓慢，于是起效缓慢、持效时间较长。在笔者的医院，约有25%的患猫，存在皮下注射的Ultralente胰岛素吸收过于缓慢，以至于难以维持良好的血糖控制。在这类患猫，可能直到注射6-10小时后，血糖浓度才会降低；或者，更为常见地，尽管胰岛素的剂量达到了8-12U/猫，BID，但是血糖浓度仅有极微弱的降低。于是，在一天的多数时间里，血糖浓度一直维持在300mg/dl之上。在这类患猫，转换使用Lente或PZI（取代Ultralente），BID，可获得成功的效果。在改变胰岛素类型的同时，要降低胰岛素的剂量，以避免低糖血症。伴随着胰岛素的效力强度增加，其持效时间变得更短，可能产生胰岛素持效时间短的问题（图241-12）。目前笔者对甘精胰岛素的经验尚为有限，但目前尚未发现在猫使用甘精胰岛素有持效时间过短的问题。
    胰岛素的吸收不良，可能缘自皮肤变厚或皮下组织的炎症（由于在同一部位长期注射胰岛素）。轮换注射部位，可帮助避免该问题。

    图241-12 根据效力强度和持效时间，对获取得到的胰岛素各类型进行分类。
    注意效力强度和持效时间，二者的变化方向是相反的。

循环的胰岛素抗体
    反复注射外源性蛋白（即胰岛素），可产生胰岛素抗体。注射的胰岛素的结构和氨基酸序列，与天然内源性胰岛素的相关性，关系到胰岛素抗体的产生。据认为，胰岛素构象表位，相对于胰岛素分子线性亚单元的差异，是形成胰岛素抗性更为关键的因素。胰岛素分子物种间的差异越大，胰岛素抗体产生的概率越大。犬胰岛素和重组人胰岛素相似，在犬使用重组人胰岛素治疗，产生胰岛素抗体的情况并不常见。而犬胰岛素与牛胰岛素差异较大，使用了牛/猪胰岛素或牛胰岛素治疗的犬，血清胰岛素抗体的发现率为40%-65%。以笔者的经验，产生胰岛素抗体经常与下列事件相关：血糖控制不稳定、血糖控制差、经常调节胰岛素剂量来改善对血糖的控制、产生了严重的胰岛素抗性。使用重组人胰岛素治疗的犬，与使用牛胰岛素治疗的犬相比，在较长时间段里，能够获得更为稳定的血糖控制。尽管不常见，在使用重组人胰岛素治疗犬时，如果血糖控制差，且找不到其他原因的时候，依然要怀疑可能产生了胰岛素抗体。如果在糖尿病控制不良的患犬确实发现了胰岛素抗体，需要考虑转换胰岛素的类型，换成猪胰岛素或更为纯化的胰岛素（即普通结晶胰岛素）。
    幸运的是，尽管人和猫的胰岛素存在差异，但使用外源性的人胰岛素治疗糖尿病患猫，出现胰岛素抗体的状况并不常见。两项研究发现，使用重组人胰岛素治疗糖尿病患猫，和使用牛胰岛素治疗糖尿病患猫，两者血清胰岛素抗体滴度阳性率是近乎相等的。根据笔者的经验，在多数猫，胰岛素抗体滴度是弱阳性，持续滴度阳性不常见，血清胰岛素抗体似乎不会影响血糖控制。在使用重组人胰岛素治疗的猫，不到5%，形成了胰岛素抗体，产生了明显的胰岛素抗性。如果怀疑胰岛素抗体造成了胰岛素无效，可将重组人胰岛素改成牛/猪PZI，可能会改善血糖控制。

能够引起胰岛素抗性的并发的紊乱
    胰岛素抗性指的是：正常剂量的胰岛素仅能产生低于正常的生物反应。胰岛素抗性产生的原因有三类：发生于胰岛素和受体相互作用前的、发生于受体的、发生于胰岛素和受体作用之后的。受体前的问题降低游离的、有代谢活性的胰岛素浓度；该类问题有：胰岛素的退行增加、胰岛素结合性抗体增加。受体的问题有：胰岛素受体的结合亲和力改变、受体浓度改变、产生了胰岛素受体抗体。受体后问题在临床上难以和受体问题相区分，且这两类问题经常是伴发的。在犬猫，受体和受体后的异常，通常是由于肥胖，或者能够产生胰岛素拮抗性激素过度分泌的紊乱（如皮质醇、胰高血糖素、肾上腺素、生长激素、结合孕激素、甲状腺激素）。
    不能使用某个胰岛素剂量来定义胰岛素抗性。对于多数糖尿病犬猫，使用1U/kg或者更少量的中效或长效活性的胰岛素，BID，能够控制血糖。如果即使胰岛素的剂量超过了1.5U/kg，仍不能获得良好的血糖控制；需要过量的胰岛素（即超过1.5U/kg）才能获得低于300mg/dl的血糖浓度；血糖控制不稳定，总是需要调节胰岛素治疗才能维持血糖控制；则要怀疑存在胰岛素抗性。血糖曲线中，血糖浓度未能降至300mg/dl以下，是提示性的，但并不能明确存在胰岛素抗性。出现了“胰岛素抗性样的血糖曲线”，可能还因为应激诱导的高糖血症、索莫吉现象、伴随胰岛素治疗的其他问题（框241-6）；一些紊乱能够引起轻度的胰岛素抗性，血糖浓度也能降至300mg/dl以下。有着胰岛素抗性的动物，血清果糖胺浓度典型地超过500umol/L，如果是严重的胰岛素抗性，会超过700umol/L。
    一般，任何并发的炎性、感染性、激素、或肿瘤性紊乱，均会引起胰岛素抗性，干扰胰岛素治疗的效果（见框241-6）。根据笔者的经验，在犬最常引起胰岛素抗性的状况或紊乱有：使用致糖尿病的药物（糖皮质激素）、严重的肥胖、肾上腺皮质机能亢进、间情期、慢性胰腺炎、肾机能不全、口腔或尿道感染、高脂血症、在使用牛胰岛素治疗的犬产生了胰岛素抗体。在猫最常引起胰岛素抗性的紊乱有：严重的肥胖、慢性胰腺炎、肾机能不全、甲状腺机能亢进、口腔感染、肢端肥大症、肾上腺皮质机能亢进。要发现这些并发的紊乱，最重要的一步就是获取完整的病史、进行彻底的体格检查。体格检查所发现的异常，可能提示存在并发的胰岛素拮抗性的紊乱或者感染性的进程，给临床医师一个诊断性检查的方向。如果病史和体格检查的发现不明显，需要进行其他诊断性测试，来进一步筛查并发的紊乱，可进行：CBC、血清生化分析、血清甲状腺素浓度（猫）、血清结合孕激素浓度（未绝育母犬）、腹部超声扫描、尿检和尿的细菌培养。根据初始的筛查测试结果，进行其他额外的测试（框241-7）。
    框241-6 在糖尿病犬猫发现胰岛素无效或胰岛素抗性的原因

    框241-7 在胰岛素犬猫评估胰岛素抗性需要考虑进行的诊断测试