一例使用3C类蛋白酶靶向抑制剂（GC376）治疗传腹病例分析
    猫传染性腹膜炎（FIP）是家猫以及其他猫科动物所患的一种多系统性血管炎，从临床表现上分为

渗出型和非渗出型两种，二者的病理发展过程均是基于脓性肉芽肿性血管炎。渗出型FIP中，大量血管

病变导致血管内液体外渗，表现为快速出现且不断增长的腹水或/和胸水，患猫存活时间一般为数天至

数周不等；非渗出型FIP，其临床表现取决于被脓性肉芽肿侵害的器官种类，患猫存活时间一般较渗出

型FIP时间长，约为数周至数月。患猫如果出现癫痫等神经症状，则会迅速死亡。
    3C类蛋白酶靶向抑制剂（GC376）是一种广谱抗冠状病毒药物。2016年3月发表在PLOS Pathogens上

的一篇文献报道称，该药对试验造模的湿性传腹具有不同程度的逆转作用，用药后14-20天内，试验猫

相关临床表现消失，并在8个月的观察期内维持健康状态。冠状病毒3C类蛋白结构保守，因此其靶向的

药物被认为是一种非常具有前景的广谱冠状病毒感染抑制剂。
    本文为一例仅使用GC376进行为期20天治疗，不使用任何支持疗法或对症疗法，至今仍维持健康状

态的传腹猫病例报告。

1.病例基本信息

2.临床诊断

2.1一般检查
    体温40.0℃，轻度脱水，腹部具有一定脂肪储备，但脊柱凸起，肌肉储备较少，体况评分3/9。

2.2实验室检查
    FIV/FeLV：阴性
    腹水送检：冠状病毒PCR阳性
    冠状病毒基因突变位点阳性
    腹水分析：李凡他试验阳性
         白球比：0.460
         细胞学：中性粒细胞++，巨噬细胞+，少量淋巴细胞。
    血常规：严重贫血，淋巴细胞数量偏低，嗜酸性粒细胞数量偏低，中性粒细胞叶杆比数值偏小。
    生化及电解质：Ca2+值升高， TP、GLOB值升高，TBIL数值偏高、BUN稍偏低。
    血常规、生化及电解质具体数值见表2~4。

2.3 B超检查
    B超显示少量腹水，肠道淋巴结及肝淋巴结增大，肠道壁明显增厚，腹膜回声增强。

    图1：治疗前腹部B超影像显示多处肠系膜淋巴结肿大，淋巴结轮廓不规则，内部回声不均
    图2：治疗前腹部B超影像显示肠壁增厚

3.诊断结果
    根据患猫发病情况，结合一般检查、实验室检查B超检查以及病原PCR、冠状病毒突变位点检测结果

，高度怀疑为传染性腹膜炎。

4.治疗
    患猫确诊后住院进行为期20天的GC376药物治疗。药物用法为10mg/kg，每天两次，皮下注射。20天

用药结束后，开始使用日本共立制药的灰树花提取液，每日5滴随饭服用。

5.病情监测方案
    患猫住院进行为期20天的治疗，期间每周进行一次常规检查，检查项目包括：五分类血常规、电解

质、生化17项、B超，如有腹水则进行穿刺取样分析。
    21天至第56天的停药期，患猫出院观察。每周复查五分类血常规及电解质，两周复查一次生化17项

以及腹部B超。
    停药期第56天之后，一月进行一次常规检查，并根据病情稳定性调整后期复查频率。

6.治疗情况
    患猫在进行治疗前严重贫血、间歇性发热、食欲差，且腹腔内有少量腹水，肠道淋巴结以及肝淋巴

结增大，肠道壁明显增厚，腹膜回声增强。治疗期间患猫各项指标不断改善，停药后在HCT以及TP、

GLOB、Ca2+等指标上仍有进一步的改善。具体指标变化分析如下。

（1）B超检查：
    腹部B超检查结果如下表所示。用药第7天复查时腹水已完全消失，但在淋巴结、肠道以及腹膜回声

强度方面，与用药前没有明显变化。此后每周复查一次B超，淋巴结、肠壁以及腹膜回声方面情况可见

缓慢改善。20天用药结束后，仍可见淋巴结轻微肿大、肠道壁偏厚、腹膜回声较正常腹膜强。第56天的

腹部B超显示，腹部各脏器以及腹膜无明显异常。

    表1：B超结果汇总
    备注：-：正常；+：轻度异常；++：中度异常；+++：重度异常。

    图3：第21天腹部B超显示肠壁厚度明显减小，腹膜回声偏强
    图4：第21天腹部B超显示肠道淋巴结多为条带状，宽度略有不均，淋巴结内回声略有不均

（2）红细胞相关指标：
    患猫贫血类型属于小细胞型贫血，在用药治疗期间，其HCT不断上升；在20天用药结束后，HCT从用

药前的18.3%升至25%。停药后定期复查，HCT仍再继续上升。在第56天时HCT已达到39.2%，且其余相关

指标也有明显上升，MCV升高、RDW减小，可见其大多数成熟红细胞的大小已接近正常红细胞大小。

    表2：红细胞相关指标汇总

（3）白细胞相关指标：
    患猫白细胞总数一直处于正常范围内，但其中性粒细胞叶杆比、以及各类白细胞在治疗过程中，一

直在不断变化。
    用药前，患猫中性粒细胞和单核细胞数偏高，淋巴细胞处于正常范围低限，嗜酸性粒细胞数非常低

，嗜碱性粒细胞数处于正常范围低限。用药过程中，淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞均有上升

的趋势，而中性粒细胞以及单核细胞则表现出下降趋势，且在停药后大多保持原有的变化趋势，只有嗜

酸性粒细胞有所下降。另外，用药后中性粒细胞的叶杆比增大。

    表3：白细胞相关指标汇总

（4）生化及电解质各项指标：
    在开始治疗后，电解质中游离钙的数值变化具有一定的起伏波动，但整体表现为下降趋势，并在第

56天降至1.24mmol/L，这说明患猫体内的脓性肉芽肿在不断减少。TBIL数值明显下降，TP及GLOB数值持

续下降，第56天时已降至正常范围，而ALB和BUN值在治疗之后也有一定的上升。表4中为治疗过程中主

要异常指标的变化情况，其余未提及指标，均在正常范围内。

    表4：部分电解质及血液生化指标汇总

（5）体重变化：
    纵观整个治疗过程，患猫体重具有明显的上升趋势，肌肉储备量增加，第20天用药结束后，其体况

评分为4/9。

    图5：患猫体重变化趋势

（6）体温变化：
    用药治疗期间，患猫体温变化有一定波动性，但整体呈缓慢下降的趋势，从治疗第16天开始，其体

温一直维持在38.6℃左右，至今再未出现发热的症状。

    图6：患猫体温变化趋势

（7）食欲变化：
   用药治疗期间，患猫食欲在一周内得到明显改善，自主进食量日渐增多。其实际进食食物不仅限于

干粮，还有湿粮以及零食等，在此仅以自主进行的干粮为数据参照，可看出患猫食欲在接受治疗后明显

好转。

    图7：患猫治疗期间自主进行干粮重量

7.预后   
    结合分析前述提及检查及化验结果，患猫在用药期间以及停药后的观察期内，大多数指标均在向好

的方向变化，可以说患猫目前正处于健康状态。但由于现在无任何手段确定患猫体内的FIPV是否已完全

清除，也无有效药物控制或彻底清除患猫体内FCoV，而传腹的发病以及残余单核/巨噬细胞内FIPV的进

一步清除，则与猫本身免疫应答状态及类型、体内FCoV含量及毒力等多方因素相关。
    根据GC376研究的相关论文显示，该药在皮下注射后20小时以内，血浆药物浓度几近于零，从这样

的药代动力学结果可以推断，药物在一次皮下注射后的作用时限应不超过两天。因此，患猫在停药后的

36天里，药物几乎不会对病情起到控制作用，而患猫各项指标的继续好转，完全是由前期药物对机体免

疫系统进行纠正后所维持的一个暂时性的良好功能状态。这种机体系统的良性平衡能维持多久，不仅与

体内残存的病毒有关，也与患猫的身体情况以及外界环境有关。因此，患猫虽然至今表现健康，但尚需

继续观察，预后仍要谨慎对待。

8.讨论与分析
    猫传染性腹膜炎长时间被认为是一种不可治愈的疾病，大多数患猫在确诊后都不得不施行安乐。随

着兽医对FIP发病机理的进一步了解，再加上越来越准确的诊断方法，使FIP能在发病初期确诊，这样为

治疗预留了更多的时间、增加了病程逆转的可能性。

8.1传染性腹膜炎现有治疗手段
    患猫发病后，其临床表现、病情严重程度，与病毒本身的毒力没有直接关系，主要是由机体自身系

统性炎症以及免疫系统的异常反应程度决定。因此，FIP的治疗原则通常为抑制炎性反应和免疫反应。

在没有针对冠状病毒的特异性抗病毒药的条件下，多年来临床均首选糖皮质激素类药物进行治疗。根据

传染性腹膜炎发病的机理假说，机体细胞免疫应答强的情况下，可在发病前就清除单核/巨噬细胞内的

冠状病毒；机体细胞免疫应答弱或细胞免疫应答不持续、体液免疫应答强，则会发展为湿性传腹；如果

机体的免疫应答强度介于上述二者之间，则将发展为干性传腹。糖皮质激素类药物的作用是同时抑制体

液免疫和细胞免疫两种免疫应答途径，因此，其在改善患猫整体状态的同时，可能并不利于病毒的清除

，而病毒的连续复制会促进机体的异常免疫应答，这也许是仅使用糖皮质激素进行控制效果不理想的原

因。
    糖皮质激素类药物是FIP治疗时最常用的一类药，另外，猫ω-干扰素、聚异戊二烯免疫刺激剂等在

传腹相关研究报道中也有提及。
    前者在临床已有广泛使用，但治疗效果甚微，有报道显示在试验条件下，干扰素对传腹初期具有一

定的控制作用，但后期无效；也有试验结果显示，与安慰剂对照组相比，使用干扰素的试验组结果并没

有明显不同，因此认为干扰素在FIP病程中并无治疗作用。
    聚异戊二烯免疫刺激剂，原本是一种针对猫鼻支设计的药物，其设计原理为加强细胞免疫的同时抑

制体液免疫，理论上非常适合用于清除单核/巨噬细胞内的FIPV。该药物的研发公司至今仍在做干性传

腹相关的用药试验，虽然其发表的文章认为这种免疫刺激剂对干性传腹有效，能在一定程度上延长患猫

的寿命，但患猫在疾病发展过程中，其生活质量明显下降。使用该药最后死亡的病例，在剖检过程中通

常发现患猫实质性器官病变严重。这可能说明，该免疫刺激剂可以在一定程度上延缓干性传腹造成的病

变，但无法逆转病程。

8.2 3C类蛋白酶靶向抑制剂作用效果
    3C类蛋白酶抑制剂用药试验文章显示，用药后可有效增加患猫淋巴细胞数量、缓解或消除发烧、黄

疸以及腹水等症状。20天用药结束后，患猫外观均与健康猫无异，且在8个月的观察期内一直处于健康

状态。另外，对于试验中提及的两只状态极差最后安乐的猫，剖检发现其肉芽肿病变相较对照组明显减

少。
    以上结果显示，病毒的连续复制可能对FIP的免疫介导病理过程存在促进的作用。因此，直接针对

冠状病毒3C类蛋白的药物不仅可以抑制病毒的复制，同时能有效逆转FIP导致的免疫介导性疾病。

8.3本病例的回顾与总结
    本药物试验中的患猫，在20天的用药过程中并未使用任何免疫抑制剂和其他对症治疗的药物，仅使

用GC376就已经有效控制住了腹水、发热、贫血等临床症状，各项化验指标也在用药期间不断趋于正常

且符合相关发表文章中的描述。各项指标变化结果均说明，用药后患猫体内的冠状病毒连续复制以及免

疫介导的病理作用得到了有效控制。在没有进行输血治疗的前提下，患猫自身的造血功能恢复良好，在

用药期间以及停药以后，其HCT一直有上升的趋势；各类白细胞数量回归正常范围、游离钙数值下降等

现象均证明其体内的肉芽肿病变数在不断减少、异常的免疫反应、炎性反应得到了纠正和控制。
    然而，正如预后中所提及的担忧，患猫虽然从指标和外观表现上至今都与健康猫无异，但由于无法

保证患猫以后不会复发，因此现阶段只能说该药对传腹的治疗是有效的，但具体的用药时长以及停药后

如何维持还需要进一步摸索。

参考文献
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