酮症酸中毒

    酮症酸中毒（Diabetic Ketoacidosis，DKA）属于内分泌急症，是较难治疗的疑难杂症，死亡率高，一是因为该病会危害身体多个器官系统，另外也常伴发严重的并发症。

1.DKA生理、病理学

1.1 酮体的产生
    当葡萄糖利用缺乏时，游离脂肪酸（Free Fat Acids，FFAs）以一定速度从脂肪释放，进入肝脏：FFAs在肝细胞内，一方面合成为甘油三脂（TG），结合胆固醇等形成极低密度脂蛋白（VLDL）并释放入血；一方面经β氧化、三羧酸循环（TCA）分解代谢为CO2、H2O，或经β氧化生成乙酰乙酸（AcAc）；乙酰乙酸在还原型辅酶Ⅰ（NADH）作用下被还原为β-羟基丁酸（β-OHB）；或自发性脱羧基为丙酮。乙酰乙酸、β-羟基丁酸、丙酮（Acetone）即为酮体的三种形式，在肝脏中生成后进入血液循环（图1.1）。

    图1.1 酮体生成
    应激时（例如，败血症，心力衰竭和胰腺炎），机体葡萄糖调节激素（胰岛素，胰高血糖素，肾上腺素，皮质醇和生长激素）生成增加。患糖尿病时，胰岛素缺乏导致肝脏、肌肉、脂肪组织中应激激素生成不受控制，进而脂肪、肌肉崩解，经过一系列分解代谢，最终过量的酮体形成。TG：甘油三酯；Tricarboxylic acid cycle, TCA：三羧酸循环；ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷；DHAP，磷酸二羟丙酮；GIP，胃抑制性多肽；HMG，羟甲基戊二酰基；NAD +，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NADH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（还原形式）。

1.2 DKA发病机制
    患糖尿病而未控制时，循环系统中酮体过度产生，即会导致酮症及DKA。FFAs的可用性和肝脏生酮的能力是酮体生成的重要调控因子。酮体过度产生可能存在两个代谢改变：FFAs动员增加、肝代谢改变。而胰岛素是脂肪分解和FFAs氧化的强效抑制剂，胰岛素缺乏会降低葡萄糖和酮的外周利用，进而表现为血液中的葡萄糖和酮体蓄积。胰岛素在DKA发病中扮演着重要的角色，研究证实，DKA患犬/猫均存在胰岛素相对或绝对缺乏（图1.2）。

    维持正常的葡萄糖内稳态的能力代表了机体对胰岛素的敏感性与由β细胞分泌或外源注射的胰岛素剂量之间的平衡。当胰岛β细胞受损或功能下降、胰岛素注射剂量不够等即会发生胰岛素缺乏；应激时血糖反向调节激素（即胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇、生长激素）增加，血糖升高，结合“环境”变化等其他因素，会增加胰岛素抵抗（即胰岛素敏感度降低）。胰岛素的需求可能超过每日注射的胰岛素剂量，糖尿病胰岛素相对或绝对缺乏，血糖、FFAs、氨基酸生成增加，代谢性酸中毒发展，进而发生DKA（图1.3）。

    DKA患犬/猫除了众所周知的高血糖、酮症、胰岛素缺乏状态，还存在由这些病因/病理导致的一系列病理生理紊乱（表1.1）。

    胰岛素在肾对水盐的重吸收及近端小管对磷酸盐的重吸收方面均有促进作用，所以当胰岛素缺乏，肾重吸收作用降低，进而表现为水和电解质的过度损失。

2.DKA特性

2.1 高血糖
    DKA患犬/猫血糖浓度范围为200~1000mg/dL（11~56mmol/L），平均约500mg/dL（28mmol/L）。高血糖程度主要取决于脱水的严重程度和相应的GFR降低程度。
    血糖浓度越高，血浆渗透压越高，动物在血浆渗透压突然降低后发生脑水肿的风险越高；因此治疗的最初几个小时要控制血糖下降速度（较慢）。

2.2 代谢性酸中毒
    DKA患犬/猫过度生成的酮体在血液内蓄积，β-羟基丁酸、乙酰乙酸（pH=4.70、3.58）是相对强的酸，即表现为代谢性酸中毒（图2.1）；pH<7.0：具有生命危险且预后不良。

    AG酸中毒（图2.2）：>16mEq/L：高酮血症，乳酸性酸中毒，肾衰竭和/或乙二醇中毒，高胆酸盐中毒等；典型DKA犬猫AG：20~35mEq/L，其增加量≈HCO3-减少量。AG = [ Na+ + K+ ] - [ Cl- + HCO3- ]，犬猫正常值：12~16mEq/L。

2.3 低血钠
    糖尿病/DKA 导致渗透性利尿，进而过量尿Na+损失：胰岛素可增强肾脏远端部分对钠重吸收，当胰岛素缺乏即存在 Na+消耗；DKA中高胰高血糖素症，持续呕吐和腹泻也会造成 Na+损失；ECF中GLU升高：产生跨细胞渗透压，水从细胞中移出，Na+浓度西江；高甘油三酯血症——假性低钠血症（误差；高脂血症、高蛋白血症：血清中固体相成分增加）；高血糖时：GLU每升高100mg / dL，血Na+下降约1.6mEq/L；相反，随着胰岛素治疗驱动GLU进入细胞，水将随之而血Na+浓度将增加。钠值校正公式：校正Na+ = 1.6 × (血糖测量值[mg/dL] − 100) /100 + Na+测量值。治疗：林格氏液或生理盐水。

2.4 低血钾
    DKA：ECF pH下降（酸中毒），高血糖和脱水状态导致血浆和ECF张力增加，继而胞内脱水/水移出细胞，同时伴随K+向细胞外迁移。K+迁移：酸中毒和继发于胰岛素缺乏的胞内蛋白质的分解而进一步增强；胰岛素缺乏时，K+进入细胞能力下降；糖尿病/DKA 渗透性利尿性尿K+损失；血容量降低，胃肠道损失和饮食摄入减少进而继发性醛固酮增多症，造成K+缺乏；胰岛素治疗和酸中毒的纠正可促进GLU和K+向胞内转移，随之ECF K+及PO42-下降（图2.1）。

2.5 氮质血症
    BUN及CREA升高是有效血容量减少程度的有效指标，当结合USG、血清Ca2+和PHOS浓度进行评估时，也有助于鉴定并发原发性肾衰竭或肾前性氮血症。此外，初始BUN或CREA浓度可用作补液治疗成功的度量。血清CREA浓度也可能由于来自乙酰乙酸酯的干扰而被错误地增加（一些自动肌酸酐测定）。
    氮质血症犬猫BUN和CREA浓度快速下降：说明液体疗法适当，尿量良好，肾前性氮血症一致；缓慢下降或增加表明液体治疗不足或原发性肾衰竭。

2.6 高渗性
    有效ECF渗透压（mOsm）= 2（Na++K+）+ [GLU(mg/dL)/18)] + BUN/2.8或= 2（Na+）+ GLU[mmol/L]，血清钠浓度和葡萄糖较小程度上是有效血浆渗透压的主要决定因素，细胞膜对钾和尿素是可渗透的，因此，这些溶质是无效的渗透摩尔浓度。高渗性（如果存在的话）常通过静注等渗液和胰岛素治疗，必须缓慢进行；效正应近似正常范围：犬猫血浆渗透压为 280~300mOsm。
    高渗透压对中枢神经系统（CNS）功能和意识意义重大，DKA患者昏迷或意识改变有关的所有因素中，包括血清GLU，酮体，动脉pH水平，血清渗透压对意识水平影响最大（相关性最大）。意识是一个比较主观的感觉，对于犬猫意识的改变发现较难；犬猫严重高渗透压（> 350mOsm H2O）较少见，多因低钠血症并发高渗透压。

3 DKA诊断

3.1 病史
    存在或不存在糖尿病史；在胰岛素不足的情况下，应激激素的升高被认为是主要的诱因因素。糖尿病犬猫常并发有感染，胰腺炎，肝胆疾病，肾病，心脏病或其它胰岛素拮抗性疾病.

3.2 临床症状
    最初可能易被主人忽视的症状，多尿、多饮、多食和体重减轻；随着进行性酮血症和代谢性酸中毒的发展，可能单一或混合存在的症状包括：精神萎靡/嗜睡、厌食、呕吐等系统体征，脱水，可能存在心动过速，呼吸可能慢且深、可能伴有强烈的酮味，可能存在弱脉。初步体检：水合状态、CNS沉郁程度的评估，仔细寻找糖尿病代偿失调和最终酮症酸中毒的任何起始原因。

3.3 检查方法
    根据问诊病史及临床症状初步确认方向时，可进行一些基础项目的检查，包括CBC、血液生化；静脉血气、尿液分析、听诊、X-Ray、cPLI/fPLI、果糖胺；腹部超声可以帮助识别胃肠道症状（呕吐、腹痛）的原因，全面检查还可发现糖尿病并发症（如，肝肿大，白内障，周围神经病）。实验室检查及影像学检查方法及异常见表3.1和表3.2。
    表3.1 DKA犬猫胰岛素抵抗的检查

    表3.2 DKA临床病理异常

3.3.1 电解质紊乱
    单纯DKA犬猫血液离子检查，Ca2+、PHOS多正常，若并发原发性肾衰竭则多存在高磷血症（>6mg/dL）；若并发胰腺炎，可能存在低镁血症或低蛋白血症，此时Ca2+浓度可能存在轻度降低，一般无需治疗。机体因DKA高血糖和高渗性时，磷离子和钾离子一起从ICF转移至ECF（图2.1），继而胰岛素治疗介入，以及持续的肾、胃肠道损失，磷下降至严重水平（<1mg/dL），尤其是DKA治疗开始的24h内。低磷酸盐血症主要影响犬猫的血液和神经肌肉系统：可能导致（1）溶血性贫血：红细胞能量来源ATP减少和/或红细胞膜脂质改变，红细胞脆性↑增加，导致溶血；（2）神经肌肉征象包括虚弱，共济失调和癫痫发作，以及继发于肠道肠梗阻的厌食和呕吐；如果鉴定出临床体征或溶血，或PHOS<1.5mg/dL，则建议磷酸盐治疗，特别是磷离子可能进一步降低。
    DKA低镁血症原因包括：尿液丢失Mg2+；Mg2+迁移，与相似，促进K+迁移到ICF的因子（如，碱中毒，胰岛素和/或葡萄糖输注）；DKA治疗期间，补液稀释和细胞内移，Mg2+可能下降至严重低的水平（即<1mg/dL和0.5mg/dL）。镁缺乏表现嗜睡，厌食，肌肉无力（包括吞咽困难和呼吸困难），肌肉震颤，癫痫，共济失调和昏迷等非特异性临床体征。低镁血症的动物多同时存在低钾血症，低钠血症和低钙血症镁是涉及ATP的所有酶反应的辅因子，最值得注意的是钠钾ATPase泵；镁缺乏可能导致钾丢失性肾病、机体K+流失，并且导致的低钾血症可能难以通过补钾缓解；镁缺乏可能抑制甲状旁腺激素（PTH）分泌，导致低钙血症；镁缺乏导致心肌细胞的静息膜电位降低，导致Purkinje纤维兴奋性增加，随之产生心律失常，ECG变化包括PR间期延长，QRS复合波加宽，ST段和T波峰值降低；镁缺乏相关的心律失常包括心房颤动，室上性心动过速，室性心动过速和心室纤维性颤动；低镁血症也使动物易患洋地黄引起的心律失常。DKA不推荐镁补充，除非存在相关的并发症（如持续性嗜睡和厌食；难治性低钾血症和/或低钙血症或两者）。

3.3.2 心电图
    利用ECG检测心律失常，可监测DKA治疗期间血钾浓度（识别严重低或高钾血症）的变化；DKA治疗前和期间的主要关注是低钾血症（表3.3）。低钾血症时ECG变化较微妙：
（1）当K+>3.0mEq/L时变化不显著；
（2）当K+在2.5~3.0mEq/L时，ECG变化更为明显；
（3）当K+<2.5mEq / L时ECG变化频率较高。
    表3.3 犬猫低血钾症及高血钾症时ECG变化

4 DKA治疗
    糖尿病进展至酮症，但无或轻度症状，无不适，轻度代谢性酸中毒（即TCO2/HCO3- > 16mEq/L）时，可一天三次皮下注射短效胰岛素（0.1~0.2U / kg）直到酮尿和酮血症消退（监测），通常不需要补液治疗和重症监护；为最小化低血糖，在每次注射时，喂食1/3每日应摄入热量。
    现主要就严重DKA治疗方案进行探讨，严重DKA指存在全身性疾病症状（如嗜睡、厌食、呕吐），脱水、抑郁、虚弱，以及严重代谢性酸中毒（即TCO2/HCO3- < 12mEq/L）。
严重DKA属于高危重症，建议住院输液治疗，治疗原则：
（1）纠正脱水及电解质紊乱；
（2）胰岛素治疗以抑制脂肪分解，酮生成和肝脏糖异生；
（3）纠正酸中毒；
（4）确定引起本病的因素；
（5）必要时提供碳水化合物底物（即葡萄糖）以允许继续施用胰岛素而不引起低血糖。

4.1 液体治疗
    确诊严重DKA时，即可开始输液治疗（图4.1）。但需监测动物水合状态，防止过度补液造成过度水合，肺水肿，及其他“第三空间”液体损失；或补液不足导致组织灌注不足持续，缺氧，持续性胰腺炎（如果存在），持续的肾前性氮血症和发展为原发性肾衰竭的可能性。补液前及补液时均需进行补液评估：主观地：监测动物的警觉性，HR，黏膜水分，CRT，脉搏和皮肤肿胀，频繁地肺和心脏听诊；客观地：连续监测BP，CVP，排尿量，BW和血清渗透压。每4~8小时监测血清电解质和TCO2（血气），相应地调整补液类型和药剂。

4.2 纠正电解质紊乱
    监测电解质：在液体和胰岛素治疗开始后，钾可能迅速下降，需监测离子水平，调整补钾方案（图4.2）。若PHOS<1.5mg/dL，可引起RBC溶血；需补磷（KH2PO4），0.03mmol/h（最大剂量0.12mmol/h），目标磷浓度为2.5mg/dL。当补充磷时，需监测（电离）钙，勿向LRS中添加磷制剂，磷可与钙沉淀。使用KH2PO4时需调整KCl剂量。镁缺乏可导致难治性低钾血症，补钾很难上升，可补充MgSO4（1~2mEq/24h, iv, CRI），需注意的是一旦补镁开始，钾可能迅速上升。

4.3 纠正酸碱平衡
    严重酸中毒：如果酸中毒严重（pH <6.9），可以考虑碳酸氢钠（1 mEq / kg慢输，图4.3），但注意可能导致严重的并发症（高钠血症，高渗性，低钙血症，低钾血症，低磷血症，脑水肿和CNS酸中毒）发生。

4.4 胰岛素治疗
    每小时肌注胰岛素治疗DKA的管理方案（图4.4），原理是基于血糖浓度的变化，调整胰岛素剂量，与低剂量胰岛素静脉输注方案（表4.2）类似，目标是将血糖浓度降低至200~250mg/dL(11~14mmol/L)，控制血糖下降速率为50~70mg /dL/h。一旦动物饮食饮水正常，可切换到长效胰岛素。

4.5 DKA犬猫治疗常见并发症
    DKA知道过程中常见的并发症包括：多度使用胰岛素或5%葡萄糖输注不足导致的低血糖；补钾不足导致的低钾血症；补磷不足导致的低磷血症和溶血性贫血；过度补充生理盐水或补液不足导致的高钠血症；缺乏或不适当低缓慢输液导致的持续少尿、持续低血压；血糖和/或渗透压下降过快导致的脑水肿或神经症状；过快地补HCO3-导致的脑性酸中毒和神经症状。治疗过程中必须监测血糖、血气及电解质等指标，了解其变化，预估可能存在的并发症，并制定治疗计划。

5 病例简介

5.1 一般情况
    8岁家养短毛猫，已绝育，主诉近期食欲下降，偶尔呕吐，精神沉郁，现在不食

5.2 病史调查
    一年前疑胃动力不足服用半月西沙比利。

5.3 体格检查
    精神萎靡，厌食，呕吐，呼吸深、酮味，脱水；
    体温正常；体重3.9kg，较一年前下降约1.5kg；触诊腹部干硬粪结。

5.4 实验室检查
    根据厌食、呕吐、体重下降、呼吸酮味等临床症状进行以下完整的血液学检查：

    血常规结果指示动物脱水。
    生化结果：GLU升高在猫多提示应激性高血糖，单一升高多无临床意义，需结合临床症状及其他检查结果判读；FRU明显升高指示糖尿病，且>450提示血糖控制不良；血酮升高，提示酮症；结合以上初步怀疑该猫患糖尿病性酮症：PHOS降低表示存在低磷血症，可能存在因高血糖及高渗性导致的胃肠道和肾脏的磷损失；GLOB升高，提示存在炎症；TBIL升高可能存在继发或并发急慢性肝炎（需进行腹部超声以评价肝脏疾病）。

    血气结果主要评估离子及酸碱紊乱状态：轻度低血钠；pH正常，暂无明显酸中毒及低血钾症，但PCO2降低，可能存在代谢性酸中毒但经呼吸代偿，后期仍需持续监测。

    尿液理化性质检查结果明显异常包括：暗黄色尿液，USG增加（猫正常范围为1.02~1.04），尿糖、尿酮阳性，与糖尿病酮症一致。

    此次结果显示明显代谢性酸中毒（及代偿性呼吸性碱中毒），且血磷、血钾、血钠持续降低。在上述治疗方案基础上，根据结果加大补磷剂量并追加补钾、控制输液速度，同时应用奥曲肽预防胰腺炎并发症——间隔2h监测血糖，间隔6~12h监测血气或离子四项，间隔24h监测血酮，根据结果调整剂量——治疗两天后：血磷未继续降低，但血钾仍低（2.7mmol/L），酸中毒未得到纠正。
    以上三天治疗后，动物状态仍差，未吐，多尿，拒绝饮食饮水，体重3.62kg（↓）；主要指标PHOS: 0.53↓，K+: 2.5↓，Cl-: 104↓，血酮：5.4。更换治疗方案：胰岛素治疗，加大补磷剂量，安置鼻饲管以肠内给予饮食及磷：（1）短效胰岛素，1U，im，q1~2h，监测血糖q2h，若血糖下降过快（>4.2mmol/L/h）则胰岛素减量0.5U或延长间隔至2h后再次注射胰岛素，若血糖下降过慢（<2.7mmol/L）则1h注射一次胰岛素；（2）左右前肢各留置一个静脉留置针，一边静脉补钾（生理盐水 100mL + 4.5mL 10%KCL），一边静脉补磷（生理盐水 100mL + 1g 果糖二磷酸钠），均以20mL/h输注；（3）安置鼻饲管（少量多次给予1个a/d，磷合剂3mL/TID）；（4）皮下给药：消炎、止吐、补充维生素及微量元素。补液结束后（约6h）监测离子四项，再次按上述（1）、（2）补磷：生理盐水 100mL + 2g 果糖二磷酸钠 + 5%葡萄糖 10mL，补钾补磷输液速度分别为15mL/h、10mL/h、（3）治疗。治疗两天（第二天短效胰岛素低剂量间歇肌注，改为长效胰岛素1U, sc, BID）后，PHOS：1.76（恢复至正常范围），血酮下降为0.2，但钾、氯仍低，K+: 2.5，Cl-: 95↓，且HCT=15%↓。加大补钾量为生理盐水 100mL + 6mL 10%KCL，告知主人可能需要输血，当天急性呕吐后抢救无效死亡。

5.6 分析
    上述临床病例存在典型症状：呼吸酮味。结合其他临床症状，进行完整的血液学检查，根据果糖胺及血气检查可确定DKA方向，同时生化检查提示低磷血症，可能存在肝损伤；未做fPLI及超声检查胰腺炎及肝胆质量，但后期治疗直接使用奥曲肽预防。前期治疗（2天）补钾、补磷剂量偏少，且未及时使用胰岛素介入治疗，一般酮症需在48~72h内纠正，若72h后血酮、尿酮仍高且酸碱、电解质紊乱未得到明显纠正，多预后不良；且动物血磷浓度虽恢复正常，但HCT下降至15%，输血治疗因需与主人沟通未得及时进行；另外动物嗜睡、厌食（非特异性症状），同时存在低钠血症、低钾血症（Ca2+未监测，指向不明），持续补钾效果不明显，是否是因为低镁血症造成的难治性低钾血症尚待探讨，临床DKA不推荐Mg2+补充，而监测血镁存在难度，难治性低血钾（程度轻重？）是否可直接补镁、补镁方案尚待摸索。

6 总结与讨论
    DKA属于急诊病例，需及时治疗以纠正脱水、电解质紊乱及酸中毒。胰岛素相对缺乏进而绝对缺乏，可引起脂肪分解加速，释放FFAs入血，FFAs在肝脏氧化为酮体，酮体的三种形式乙酰乙酸、β-羟丁酸及丙酮均为强酸，酮体在体内过度蓄积导致代谢性酸中毒，H+浓度升高，引起CNS抑制、刺激颈动脉体化学感受器，引起呕吐、厌食、Kussmaul呼吸（各种酸中毒所导致的深长规则大呼吸，频率或快或慢）；DKA高血糖及高渗性也可引起渗透性利尿丢失水分，同时肠道液体摄入不足，进而表现脱水、离子丢失。DKA严重病例，多存在明显脱水、低血容、代谢性酸中毒、休克，电解质（包括钠、钾、钙、磷离子等）丧失，当胰岛素介入治疗后，电解质在细胞内外的再分布可能导致更严重的电解质丢失（图2.1）。患病动物可能因为严重低血糖、严重低血磷（溶血性贫血）、严重低血钾等死亡。
    DKA的诊断需注意寻找原发和/或并发症，如胰腺炎、败血症及肾衰，均需输液治疗，但若存在并发症，可同时治疗危及生命的并发症。同时需与高渗性非酮症糖尿病鉴别，高渗性非酮症糖尿病可能有或没有糖尿病，主诉的常见临床症状类似糖尿病酮症酸中毒，多存在一个潜在诱因（感染和胰腺炎）和肾损伤，可能存在高钠血症、高渗透压性（＞350mOsm）、严重高血糖（>600mg/dL）；补等渗晶体液纠正脱水，不要改NaCl或Glu速度，因为它可能会导致流体转移，进而可能导致脑水肿，在静脉输液6~8h前开始胰岛素治疗。
    确诊严重DKA时即可开始液体治疗，监测指标：根据低钠血症严重程度选择结晶液，基于水合状态、排尿量及持续液体损失进行调整，根据K+、PHOS浓度补钾补磷；监测血糖，当血糖浓度<250mg/dL时可静脉补充5%葡萄糖，防止出现低血糖；严重酸中毒（HCO3-<12mEq/L）时可补碳酸氢盐，但须严格监测指标，缓慢静注。胰岛素治疗可以液体治疗开始后1~4h使用，胰岛素介入后可能导致血钾血磷快速下降，需密切监测，监测指标主要包括：每1~2小时血糖浓度，调整胰岛素剂量或补充5%葡萄糖；每2~4小时水合状态、呼吸、脉搏，相应地调整补液；每4~8小时电解质及血气，调整补液及碳酸氢盐治疗；每4~8小时排尿量、糖尿、尿酮和血酮，相应地调整补液；每6~8小时体重、PCV、体温、血压，评估体况调整补液类型及补液量。若并发胰腺炎，无特定补液方案，可皮下注射奥曲肽或乌司它丁；若并发感染，可使用广谱、胃肠外抗生素消炎；取决与并发症性质可能需要其他额为治疗方案。

参考文献
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