一例犬动脉血栓合并肾上腺肿瘤的病例报告

    动脉血栓在犬的发病率约为十万分之五[1]，并且该病没有特异性临床症状，诊断和治疗的挑战都极大，预后较差。我院于2017年2月确诊一例犬动脉血栓的住院病例，现报告如下。

1 基本信息
    猎狐梗犬， 11岁，雄性，常规免疫，近三个月未驱虫。因食欲不振、呕吐、双后肢不能站立行走来我院就诊，主诉就诊前2周开始出现左后肢乏力、疼痛，使用非甾体类抗炎药无明显改善。体况评分约2/5，精神状态尚可，心率110次/分，2级心杂音，呼吸频率60次/分，动脉收缩压180-200mmHg，肛温37.5℃。脊柱触压不敏感，右后肢股动脉脉搏微弱，本体反射阴性，有深痛反射，肢端温热，左后肢脉搏缺失，本体反射阴性，没有深痛反射，肢端温度低。

2 实验室检查
    血常规显示白细胞总数为25（6-17×109/L），血小板、红细胞计数均在参考范围；C反应蛋白=31（＜10mg/L) ，提示存在炎症反应。尿检显示尿比重=1.009，潜血+；粪检提示未见明显异常；犬胰腺特异性脂肪酶阳性。生化检查的异常结果见表1。
    表1. 血清生化检查

3 影像学检查
    胸部及脊柱X线未见明显异常，心脏超声发现左室游离壁轻度增厚，二尖瓣轻度反流。双肾轮廓平滑，皮质回声增强，皮髓质分界清晰，双肾肾盂憩室可见平行强回声亮线。左肾上腺轮廓不平滑，呈哑铃状，实质回声不均，头极增大，厚1.98cm 尾极厚0.72cm（图1）；右肾上腺轮廓不平滑，实质回声不均，头极增大，厚0.82cm，尾极厚0.55cm（图2），提示双侧肾上腺肿物。主动脉至双侧股动脉分叉处可见低回声结构，并延伸至双侧股动脉内，主动脉内长度5.01cm，延伸至双侧股动脉内累计长度无法测量，可见主动脉和双侧股动脉多普勒信号（图3和4）。肝脏、胆囊形态未见明显异常。

4 肾上腺功能测试
    根据B超发现的肾上腺异常进行了促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验和低剂量地米（LDD）抑制试验，因主人拒绝进行高剂量地米抑制试验而未进行进一步分类诊断。
    表2. 肾上腺功能测试结果

5 诊断
    生化结果提示氮质血症、高磷、高钙血症，B超形态提示的肾脏形态变化，等比重尿液，提示该犬患有慢性肾病。犬胰腺炎特异性脂肪酶阳性提示为胰腺炎，双侧肾上腺不均匀增大，及功能测试提示动物极可能为肾上腺肿瘤，也不完全排除垂体依赖性肾上腺机能亢进。B超大动脉的发现提示动物存在动脉血栓，心脏超声检查提示动物存在退行性瓣膜病。

6 治疗
    根据诊断结果和临床症状，给予患犬积极的支持治疗，包括吸氧、输液、使用布托啡诺（0.2mg/kg IV q2h）及利多卡因（50μg/kg/min CRI）控制疼痛，并强饲低脂肠道处方罐头；针对动脉血栓使用尿激酶4400IU/kg 单次IV 之后4400IU/kg CRI 持续12小时、肝素钠（150U/kg SC q12h）、氯吡格雷（2mg/kg PO q24h）；针对胃肠道症状，给予法莫替丁（1mg/kg SC q24h）和马罗匹坦（1ml/kg SC q24h）；其他治疗还包括：头孢噻呋钠（5mg/kg IV q24h）、碳酸钙（30mg/kg PO q8h）、贝那普利（0.25mg/kg PO q12h）、曲洛斯坦（1.5mg/kg PO q24h）。
    治疗期间，血气主要的异常表现是血钾轻度升高、氮质血症、轻度代谢性酸中毒。血清乳酸水平为2.85（参考范围0.5-2.5mmol/L），血糖显示颈静脉5.7，右后肢5.7，左后肢5.2（参考范围3.5-6
mmol/L），纤维蛋白原=5（参考范围1.2-3.0 g/L）。
    表3. 使用肝素后凝血酶原时间监测（单位：秒）

    表4. 治疗后的生化监测

    治疗后动物未再出现呕吐，疼痛缓解，收缩压维持约140mmHg。左后肢肢端温度、脉搏、深痛反射短时间恢复，至第5天，左后肢脉搏不连续至缺失，腹股沟处触压敏感。但B超复查腹主动脉及股动脉的血栓均有明显增大，仍为不完全栓塞。第7天，主人决定接患犬出院回家护理。回访：患犬于出院一周后在家中死亡。

7 讨论
    动物血小板、凝血因子过度活化，而纤维蛋白溶解及抗血栓系统受抑制，会导致血栓形成。不同于猫的动脉血栓多是由于心肌病导致，犬动脉血栓病因可能涉及心、肾、内分泌、肿瘤、血液、消化等多个系统的疾病。这些疾病打破凝血和抗凝系统的平衡导致血栓形成。由于本病例合并多种疾病，作者认为其肾上腺肿瘤和肾病很可能与该犬形成动脉血栓紧密相关。
    患犬症状的严重程度取决于致病原因、栓塞位置、栓塞程度、栓塞持续的时间等因素。临床表现可总结为6个“P”：疼痛（pain）、苍白（paleness）、知觉异常（paresthesia）、脉搏缺失（pulselessness）、瘫痪/麻痹（paresis/paralysis）、乏力（prostration）[2]。患犬症状可能在活动时加剧，休息时好转。所以患有动脉血栓的犬多为慢性病程，症状可能持续数天至数周。一项调查显示约43-69%犬动脉血栓病例为慢性病程，15-47%为急性病程，慢性病程可能出现急性转化[1]。双后肢瘫痪主要发生于慢性病例，单侧后肢瘫痪仅在急性病例发生过，罕见前肢或四肢瘫痪的情况。本病例患犬表现了最为典型的动脉血栓病症，即双后肢出现慢性的神经反射缺失及灌注不良的症状：疼痛、知觉异常、脉搏缺失、瘫痪、乏力。血清生化也表现出肌肉损伤的相关指标显著升高：CK先于AST升高提示患犬处于肌肉损伤早期，至第5天复查AST显著升高伴CK显著下降，提示肌肉损伤已趋于结束。
    通过全面的病史调查和体格检查，我们可以完整地评估动物的体况，获得诊断潜在病因的信息。在今后的诊疗工作中建议对所有后肢瘫痪的动物都进行动脉血栓的排查，特别是评估脉搏和肢端灌流情况，并进行全面的神经学检查。最基础的实验室检查包括血常规、生化、尿检、粪检等，虽然并不会有血栓相关的特异性变化，但可反映潜在疾病，如本病例肾病和肾上腺功能异常的诊断。凝血功能和纤溶功能的评估也是犬动脉血栓病例重要的检测内容，包括血小板计数、功能评估、内/外源性凝血酶时间、纤维蛋白原、纤维蛋白原溶解产物、抗凝酶、S蛋白、C蛋白等，但这些指标不会得到血栓的特异性诊断结果[3]。本病例在使用肝素前的凝血酶指标均无异常变化，纤维蛋白原水平升高。影像学检查是最具特异性的手段，B超可发现腹腔大血管可能存在各种回声强度的血栓，还可进行定位、测量栓子大小、评估血栓周围的血流情况，该检查没有侵入性，安全性好；电子计算机断层扫描、核磁共振可用于排查其他如肾脏、肺脏等脏器血管的血栓情况。有文献指出完全栓塞的动物可能出现患肢乳酸水平升高，血糖水平较健肢降低17-34%的情况，本病例在住院第5天的超声检查发现腹主动脉及股动脉的血栓虽为不完全栓塞，但呈增大趋势，并出现了乳酸水平轻度升高，患肢血糖水平下降9%的表现。
    该类病例的治疗目标是进行支持治疗，稳定体况；防止血栓进一步变大及生成更多血栓；如有条件可以减小血栓，恢复灌流。最重要也最具有挑战的是控制潜在疾病。支持治疗主要包括：吸氧、液体治疗、保温、营养支持、疼痛管理。
    抗血栓的治疗主要包括三类药物（表5）。推荐使用溶栓药物的时机是发生栓塞后6-18小时之内，否则易出现再灌注损伤[4]。抗凝药物的使用会延长凝血指标，如凝血酶时间，使用肝素时需监测部分激活凝血酶时间，目标值为基础值的1.5-2倍，本病例使用肝素后监测的结果见表3，符合治疗目标。本药物主要经肾排泄，所以肾病动物需要调整用药间隔时间。而蛋白丢失性肾病会增加抗凝血酶的丢失，这会减弱肝素的抗凝血活性。低分子量肝素的分子较肝素更稳定，相对抗凝活性也更高，致出血风险更低，但价格昂贵。
    阿司匹林为非选择性环氧合酶抑制剂，有致胃肠道溃疡的风险，氯吡格雷为血小板ADP受体抑制剂，胃肠道影响较小，但本类药物需要肝细胞色素酶P450的活化[5]，所以与影响细胞色素酶活性的药物合用时（如西咪替丁）需要注意。氯吡格雷一般在用药72小时才达到最大的血小板抑制活性。使用这些药物时，均需要注意出血风险，一旦发生严重出血，如尿血、便血、内脏出血等需立即停药，监测凝血指标恢复正常后方可考虑重新用药。
    除了药物治疗，还有导管血栓清除术、经皮机械性血栓清除术、超声溶栓等外科手段可以用来清除或减小血栓，推荐用于对药物不耐受的动物[6]。但目前在国内几乎没有动物医院在开展此类技术的临床应用，但是该项技术将来可能有望成为为临床解决该类疾病的有效手段之一。本病预后谨慎至不良，急性病例的中位存活期仅为9天，慢性发作病例的中位存活期为293天，而不治疗病例中位存活期仅1天。目前文献中已明确的会导致预后不良的因素包括：急性发作、不能行走、蛋白丢失性肾病；而接受华法令治疗则可能会改善预后[1]。本病例至发病后期持续不能行走的状态也提示了预后不良，从开始出现后肢乏力存活期仅1个月时间。
    犬动脉血栓的发病率低，所以极易被忽视，而且本病可能由不同的病因、致病机理致病。缺乏特异性临床症状，可能为急性发作，也可能表现为慢性症状。且不具有特异性实验室检查指标，B超检查的特异性极高，但敏感性低。药物治疗的疗效个体差异极大，目前尚无一致推荐的治疗流程和药物剂量，诊断和治疗难度都极具挑战。
    表5. 抗血栓治疗用药

参考文献
[1].Williams, T.P.E., et al., Aortic thrombosis in dogs. Journal of Veterinary
Emergency and Critical Care, 2017. 27(1): p. 9-22.
[2].Lake-Bakaar, G.A., E.G. Johnson and L.G. Griffiths, Aortic thrombosis in
dogs: 31 cases (2000-2010). J Am Vet Med Assoc, 2012. 241(7): p. 910-5.
[3].Richard W. Nelson, C.G.C., small animal internal medicine. 2014: Elsevier.
p199-210.
[4].Thompson, M.F., J.S. Moncrieff and D.F. Hogan, Thrombolytic Therapy in Dogs
and Cats.
[5].Wiinberg, B., et al., Diagnosis and treatment of platelet hyperactivity in
relation to thrombosis in dogs and cats..
[6].Dunn, M.E., Thrombectomy and thrombolysis: the interventional radiology
approach. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio), 2011. 21(2): p. 144-50.