猫传染性腹膜炎与3C类蛋白酶抑制剂的治疗

1、病例介绍

1.1基本信息
    2017年9月5日，7个月英国短毛猫，未绝育，母猫，未免疫，室内饲养，定期体内外驱虫，以鱼肉鸡胸肉猫粮为主。
    病史：猫藓、跳蚤

1.2主诉
  该猫精神良好，食欲正常，近几日发现该猫腹围增大明显，有打喷嚏的情况，怀疑猫鼻支来看诊，排便为正常，排尿较黄

1.3临床检查
    体温：40.4℃ 体重：1.7kg 心率：180次/min 呼吸：30次/min CRT＜2s 可视粘膜黄染 听诊肺部未见异常

1.4 实验室检查

1.41 X-ray影像检查 腹部正侧位

    DR可见腹围增大明显，肠道浆膜细节不清晰

1.42 腹部超声

    腹部超声可见肾脏髓质环症，腹腔内有明显积液

1.43 血液检查
    血常规：

1.44猫触珠蛋白HP：

1.45生化检查：

1.46腹腔液检查：

显微镜检查
    镜下可见大量炎性细胞，以嗜中性粒细胞（80%）和淋巴细胞（20%）亦可见巨噬细胞（2%）可见巨噬细胞吞噬中性粒细胞及淋巴细胞。背景可见少量红细胞，未见病原微生物。
    提示意义：SG（1.017，1.031）TNCC＜20000，蛋白定量＞2.5，李凡他阳性，为非败血性腹膜炎，提示FIP，血管肉瘤破裂，胆汁性腹膜炎早期。需结合腹水冠状病毒PCR及免疫组化进一步确诊。

1.47冠状病毒腹水PCR

1.5 诊断
    猫传染性腹膜炎（FIP）

1.6 治疗

1.61 对症治疗及支持疗法

1.62 3C类蛋白酶靶向抑制剂
    GC376蛋白酶抑制剂：10mg/kg/sc bid连用21天

2 病例复查
    该病例经3周GC376蛋白酶抑制剂治疗后恢精神食欲恢复，一个月后复诊

2.1血液检查

2.11生化检查

2.12血常规：

2.13猫触珠蛋白：

2.2 腹部超声
    超声腹腔内未见积液，双侧肾脏仍有髓质环症

3、讨论

3.1 概述
    冠状病毒包括传染性腹膜炎病毒（feline infectious virus，FIPV）和猫肠道冠状病毒（feline enteric coronavirus，FECV）肠道感染冠状病毒一般引起轻微的胃肠道症状，全身感染则能引发具有不同表现的临床疾病综合症，通常指的是猫传染性腹膜炎（feline infectious peritonitis,FIP）。FECV和FIPV因毒力不同而形成多种野毒株。在有些感染猫的肠道内，地方性FECV的变异体或重组体能引发猫传染性腹膜炎。

3.2临床症状

非渗出型（干式）
    前葡萄膜炎和脉络膜视网膜炎最常见于非渗出性FIP中，这可能是其唯一的示病症状。传染性腹膜炎可能侵袭身体所有的器官或组织， 但侵袭腹腔内的脏器是最常见的，包括肝脏、肾脏、脾脏及淋巴结， 在某些病例可以经由触诊来察觉腹腔内的肉芽肿团块。大约有50% 的非渗出型病例会侵犯到中枢神经系统及眼睛，脓性肉芽肿可出现在中枢神经系统的各个部位，病灶包括脑部及脊髓，导致癫痛发作，后肢轻瘫和眼球震颤等一系列的神经系统症状，眼睛的病灶可能是单侧或双侧性，包括脉络膜炎、前葡萄膜炎、眼前房出血。如果腹腔的大部分器官受到侵犯时，最常表现出的症状包括慢性发热、体重减轻及沉郁、黄疸。

渗出型 （湿式）
    此种型式的病程较短，特征为体腔内蓄积不等量的浆液性渗出液，并伴随发生沉郁、体重减轻、贫血、死亡， 大部分发生于腹腔。但胸水也有单独出现或与腹水合并出现的情况。一旦发生胸腔积液最明显的症状就是呼吸困难。临床上初期发现为猫的腹围膨大，但脊柱两侧的肌肉团块则逐渐消耗，并可清楚地触摸到脊椎，大部分病例会伴随可视粘膜黄染，全身性黄疸的现象，特别是在疾病的后期，有些也可能会出现双眼葡萄膜炎，并在剖检时发现与非渗出型相同的典型肉芽肿病灶。将FIP 区分为渗出型及非渗出型两种是相当粗糙的分类方式，并无法确切地加以区分， 约有高达10%的渗出型病例也会发生眼睛或中枢神经系统的病灶，也有些于剖检时可发现一些典型的非渗出型病灶。

3.诊断

3.1 年轻猫（来自流浪猫或猫舍）
    FIP见于所有存在FECV的地区，而这种病毒实际见于所有庇护所、养殖超过6只猫的养殖场及60%或以上的多猫场所。FECV感染主要通过粪便-口途径，暴露后一周内即可排毒。排毒可持续18个月或以上，持续4-6个月以后会发生间歇性排毒，也可能在6-8个月内病毒被清楚。但常常发生与初次暴露类似的再次感染。病毒的排出基本与冠状病毒抗体效价成比例发生。典型的FIP引起的死亡发生于3-16月龄，FIP不常见5岁以上的猫。散发FIP的猫舍如果在很长一段时间内养育了大量幼猫，则由FIP引起的死亡可能更为常见。本病可能与血统有关而不呈特异性近几年临床接诊确诊FIP患猫，布偶猫为该病的高发品种，这也可能由于国内繁育布偶猫猫舍过度追求纯正血统近亲交配导致。本病的动物流行性发生通常为与群体应激，如过度拥挤、仔猫过多、不良基因聚集或引入FECV新毒株有关。

3.2发热、食欲下降、体重减轻
    患传染性腹膜炎时，会在腹腔脏器浆膜形成服性肉芽肿性血管炎(pyogranulomatous vasculitis)的病灶，而导致体腔内出现渗出液，如果腹腔的大部分器官受到侵犯时，最常表现出的症状包括慢性发热、体重减轻及沉郁

3.3 胸水及腹水
    粘蛋白定性实验(Rivalta Test)
    浆膜上皮细胞受炎症刺激分泌粘蛋白量增加，粘蛋白是一种酸性糖蛋白，其等电点为pH3~5，因此可在稀醋酸溶液中析出，产生白色沉淀。此实验可以判断浆膜腔积液是漏出液或渗出液。漏出液粘蛋白含量少，多为阴性反应，渗出液中因含有大量粘蛋白，多呈阳性反应。
    FIP渗出液的主要特点为蛋白含量高，可达或高于4.5gm/dL，罕见低于3.6gm/dl。由于蛋白质高，因此使得渗出液粘稠。FIP产生的渗出液中细胞差别很大，有时细胞计数可与变性漏出液相当，可达20000个细胞/uL或以上。细胞学检查时，可发现特征性的嗜碱性、点状蛋白性液体背景，同时有大约等量的非变性中性粒细胞及泡沫和具有胞吞作用的巨噬细胞的混合，有轻度到中度的血液稀释。炎性细胞通常较多，但观察不到病原微生物。胸水及腹水通常为黄染有粘性，偶尔可见绿染。

3.4球蛋白/白蛋白   
    FIP伴有或不伴有血清蛋白减少的高蛋白血症 ，多数症状与慢性炎症症状相符，但是，并不能证明发生了猫传染性腹膜炎。如果渗出液中白蛋白与球蛋白的比率超过0.81，总蛋白中球蛋白浓度超过48%,那么发生FIP的可能性不大。如果总蛋白中γ-球蛋白的浓度超过32 %，就很有可能发生了FIP 。如果总蛋白浓度超过3.5g/dL ，并且总蛋白中球蛋白的浓度超过50%，即白蛋白/球蛋白＜0.8，那么需要怀疑FIP，＜0.6则高度怀疑。

3.5 葡萄膜炎
    葡萄膜是构成眼球的血管膜性组织，包括虹膜、睫状体以及脉络膜，将前两者称为前部葡萄膜，后者称为后部葡萄膜。将前部葡萄膜与后部葡萄膜发生的所有炎症总称为葡萄膜炎。
    渗出型FIP时不到10%的病例可影响到眼睛和中枢神经系统(CNS)最为常见的眼睛病变为葡萄膜炎，许多猫表现为色素层颜色发生改变，有60%非渗出型可产生CNS或眼睛疾病。

3.6 单纯胆红素升高
    FIP引起机体胆红素转运异常，多数患猫前期无明显症状，发热，食欲下降，血液生化指标单纯胆红素升高。

3.7 髓质环征
    在猫传染性腹膜炎的肾脏超声检查中，数病例肾髓质周缘会出现一条强回声带，与皮髓质分界平行，符合矿化作用，坏死，充血和/或出血特征。这一超声影像被称为髓质环征（medullary rim sign）这条高回声光带可能是由于髓质深部肾小管损伤产生，此处是代谢最活跃的区域，因此更容易出现局部缺血。但在多数FIP猫中，尽管有出现髓质环症的影像，但血液生化肾脏指标多数为正常甚至偏低，因此髓质环征可作为FIP的诊断条件，但不可作为肾脏疾病的确诊的指标。

3.8聚合酶链式反应（冠状PCR）
    FIP 的确诊需要根据检测到特征性的组织病理学结果、分离到病毒、运用免疫细胞化学或免疫组织化学染色法在渗出液或组织中检测到病毒或运用RT-PCR在渗出液或组织中检测到病毒RNA 来确定。因为在临床上分离病毒很困难，所以最常用RT-PCR 检测粪便中的冠状病毒

3.9存活时间短
    根据临床的治疗数据表明，在怀疑或确诊FIP猫中，平均存活时间不超过200天。

4．治疗

4.1
    因为FIPV 引发的疾病继发于病毒剌激引起的免疫介导性反应，所以调节炎性反应是姑息性治疗的主要方式。低剂量泼尼松龙(l- mg / kgPO q24h)可能会缓解非渗出型FIP的临床症状。然而，由于FIP 患猫的免疫应答能力较弱，对免疫抑制性药物的使用存在争议抗生素没有抗病毒作用，但是可以根据症状，用于治疗继发性的细菌感染。同化类固醇激素(司坦唑醇，1 mg，PO q12h) 、阿斯匹林(10 mg/ kg PO q48-72 h) 和维生素C (l25mg PO q12 h) 等其他支持疗法治疗药物也被推荐用于FIP的治疗。大多数表现全身FIP 症状猫会以死亡告终，或在确诊后的数天到数月内实施安乐死。渗出型FIP的预后不良。根据病毒侵害的器官系统和多系统临床症状的严重程度的不同，非渗出性FIP猫存活期不同。只表现眼部猫传染性腹膜炎症状的猫可能对抗炎药物治疗敏感或摘除感染眼球的治疗有效，并且比全身性FIP猫的预后要好。

4.2
    3C类蛋白酶抑制剂
    3C类蛋白酶靶向抑制剂（GC376）是一种广谱抗冠状病毒药物。连续用药3周-21周后临床症状消失且可在短时间内得到良好的生活质量，2017年后半年逐渐被众人所熟知,且已少部分取代了传统的FIP治疗方式,但该药价格昂贵,并非所有FIP患猫宠物主人可以接受。该药有文章称治愈率高达90%，并且不会复发，但事实真是如此吗?其实临床治愈率并没有那么高。

4.21
    上述该猫为确诊传染性腹膜炎后采用GC376以10mg/kg 一天两次皮下注射连续治疗三周。
    体温：第一次用药后，第二天症状有了明显改善，体温将至正常且在后续住院监测中仅有少数几次体温偏高。
    食欲：在饮食方面该猫在就诊前食欲良好，住院期间食欲未见下降。
    营养状况：该猫入院前体重为1.7kg，经21天治疗后，出院时体重为1.95kg，治疗期间未抽腹水，至出院时腹部超声未见腹腔积液，但肾脏仍有髓质环征
    红细胞相关指标：在用药治疗期间，其HCT处于上升，治疗21天，从18%上升至30%，停药后一个月复诊其红细胞容积仍不断升高至35%
    白细胞相关指标：用药前该猫叶状中性粒细胞偏高，住院期间有给予速诺注射液皮下注射治疗，出院时白细胞总数恢复正常，叶状中性粒细胞仍偏高
    生化相关指标：治疗后总胆红素由40umol/L降至9umol/L，球蛋白从55g/L降至51g/L A/G从0.4变为0.6腹部超声未见腹腔积液，但肾脏仍有髓质环征

5、病例总结
    在应用GC376药物治疗中的患猫在21天的用药过程中未采取输液支持疗法且只应用一周抗生素进行对症治疗，各项指标也在用药期间慢慢趋于正常。各项指标变化结果说明该药物在患猫体内能史病毒得到了有效控制。在用药之后其红细胞容积在不断上升至正常范围，白细胞总数回归正常，猫触珠蛋白也下降明显，说明炎性反应得到控制。
    然而该药物缺少大量的样本数据支持，该猫虽恢复正常状态，但仍在观察阶段，需要定期复诊监测各项指标变化情况，现阶段的治疗结果只能说明该药在短期内治疗传染性腹膜炎有着较好的效果，但用药剂量及用药时长还尚无明确定论，如何把该药治疗价值最大化及停药后的维持需要进一步探索。

参考文献：
the feline patient
Small Animal internal medicine third edition
Dr.Cat’s Feline Medicine
Atlas of small animal ultrasonography