一例犬糖尿病性酮酸中毒病例

1.病例介绍

1.1基本信息：
    贝贝，可卡，已绝育母犬，10岁

1.2主诉与病史调查
    2016年7月16日来我院首诊治疗右肩部外伤。主诉：糖尿病史，在其它医院曾治疗过酮症酸中毒。右肩部外伤1个月未愈合。当天告知主人外伤久不愈合怀疑与糖尿病有关，建议主人治疗糖尿病，但主人只想治疗外伤。
    2017年2月25日，因主人觉得犬近几日嗓子突然哑了就诊。主诉：精神饮食大小便均无异常。检查：触诊喉部无明显肿物及疼痛反应。颈胸部X线片未见明显异常。
    2017年3月28日，主人因患犬长期糖尿病，近日食欲下降，想住院治疗。当日快速血糖检测已超出上限，无法测出。

1.3 体格检查与实验室检查
    3.28体格检查：双眼糖尿病性白内障，已失明。体格消瘦，精神蔫，轻度脱水。听诊未见明显异常。
    3.28检测血常规、生化12项见图1，开始监测24小时血糖曲线并饲喂糖尿病处方粮。生化指标ALKP和CHOL升高。许多糖尿病犬生化检查时，ALKP和ALT会升高。
    3.29检测尿常规、血气。尿酮体4+，葡萄糖4+，球菌++，血气PH值7.238，该病例已发展为糖尿病性酮酸中毒，尿液中存在细菌感染。当日与主人沟通并告知有生命危险性。结果见图2、图3。
    3.30 检测血气、血酮。血气酸中毒已纠正，血糖高，血酮2.8mmol/L。见图4。
    3.31 检测血常规、血气、血酮，血常规基本正常，血气血糖高，酸血症。血酮1.1mmmol/L。见图5、图6。
    4.1  检测血气血糖高，PH正常。见图7。
    4.2  检测血酮：早7：00 0.2mmol/L，18：00 血酮0.4mmol/L。

1.4 诊断与治疗
    糖尿病性酮酸中毒（DKA），双眼糖尿病性白内障。
    3.29~4.2日每天根据血气结果及血糖值、血酮值，依据四大瓶原则进行输液，纠正DKA。期间根据血气结果，进行补钾及纠正酸血症。
    4.2号血酮值早晚检测血酮值分别为0.2mmol/L，0.4mmol/L。已纠正DKA。中午停止输液，晚上开始改为皮下注射长效胰岛素，2IU(0.5IU/kg)作为初始剂量。
    4.3号早7：00长效胰岛素剂量上调为4IU（1IU/kg），晚19：00长效胰岛素4IU。
    4.4号早7：40长效胰岛素2IU，晚上21：00长效胰岛素2IU。口服25%葡萄糖多次。
    4.5号早7：00长效胰岛素2IU，晚上19：00长效胰岛素2IU。
    4.6号早6：30长效胰岛素2IU，晚上19：00 长效胰岛素2IU。
    4.7号早6：30长效胰岛素2IU，晚上19：00 长效胰岛素3IU。
    4.8号早6：30长效胰岛素3IU，晚上19：00长效胰岛素3IU。
    4.9号患犬出院。

2.讨论

2.1疾病概述

2.1.1糖尿病的并发症
    糖尿病的并发症包括：医源性低血糖，白内障（犬），LIU（犬），细菌感染，尤其是泌尿道感染，慢性胰腺炎，反复性酮血症、酮酸血症，脂肪肝，全身性高血压（犬）。这提示我们对于糖尿病的动物，应进行血常规、生化、尿液分析及培养、胰腺脂肪酶免疫活性检测。本病例动物尿检

2.1.2 糖尿病性酮酸中毒
    DKA是糖尿病一种严重的并发症，常发生于未诊断的糖尿病犬猫或未进行合适胰岛素治疗的犬猫。胰岛素缺乏、胰岛素抵抗以及循环中致糖尿病性激素浓度增加在刺激酮体生成中起着关键作用。酮体包括乙酰乙酸、β羟丁酸和丙酮。代谢中间过程必须存在2种重要变化：（1）脂肪细胞中的甘油三酯分解成游离脂肪酸增加，（2）肝脏代谢由脂肪合成转化为脂肪氧化和酮体生成。糖尿病时发生DKA原理简要概括为下图：

    酮体持续在血液中蓄积时，机体的缓冲系统被破坏，引起代谢性酸中毒恶化。由于酮体蓄积于细胞外液，其量最终会超过肾小管重吸收阈值，导致酮体出现在尿液中，加剧葡萄糖引起的渗透性利尿，并增加电解质的丢失。总的结果是电解质和水分大量丢失，引起低血容量、组织灌注不良和肾前性氮质血症。DKA严重的代谢紊乱，包括严重酸中毒、高渗透性、强行渗透性利尿、脱水和电解质紊乱，最终会威胁生命。

2.1.3糖尿病导致白内障原因
    高血糖时，己糖激酶饱和，更多的葡萄糖进入山梨糖醇途径，通过醛糖还原酶代谢。山梨糖醇、果糖和半乳糖醇在晶状体内形成并积聚。晶状体高渗而导致液体进入。最开始的变化包括皮质赤道部空泡形成，扩展到前极和后极。猫的糖尿病性白内障很罕见，因为老年猫的醛糖还原酶的活性下降。本病例因糖尿病导致双眼白内障，就诊时已失明。

2.2DKA诊断
    当BG浓度>16mmol/L(288mg/dL)
    出现全身性疾病症状（如沉郁、厌食、脱水）
    明显的糖尿（尿糖3+或4+）
    酮病（酮尿或酮血症；β羟丁酸>0.6mmol/L即>10.8mg/dL）
    酸血症时（血清碳酸氢根<12mmol/L即216mg/dL）
    酮体包括乙酰乙酸、β羟丁酸和丙酮。目前检测方法主要有测尿酮体和血酮体两种方法。尿酮的检测试纸检测的是乙酰乙酸，测定乙酰乙酸的试纸条测出酮尿可确诊糖尿病酮症，当证明存在代谢性酸中毒，即可确诊为DKA。对DKA动物进行尿酮体的检测只是中度敏感，如果怀疑DKA但不存在酮尿时，应用酮体检查试剂查血清中的β羟丁酸。因为DKA时最多的酮体是β羟丁酸（占80%~90%），而常用的尿液检测试纸条不能检测β羟丁酸和丙酮。而且血酮检测直接测量循环中的酮体，显示即时水平。尿酮间接表明循环中酮体，指示2~4小时前的血液中酮体水平。尿酮可能无法检出即将发生的DKA。当胰岛素治疗DKA好转时，β羟丁酸转换成乙酰乙酸，使尿酮体成阳性，这时检测尿酮可能会有病情加重的假象。综上 ，推荐怀疑DKA时，检测血液中的β羟丁酸。

2.3DKA治疗
    首先要纠正机体的脱水和电解质紊乱（如低血钾）。传统方法在纠正脱水和电解质紊乱之后按四大瓶原则进行治疗。期间要进行密切监测血糖。在治疗同时要血气监测血钾和血磷水平，预防或纠正可能发生的低血钾和低血磷。低血钾的原因有输液稀释，胰岛素介导细胞摄入（和糖一起）、酸中毒纠正以及尿液丢失。本病例4kg，短效胰岛素剂量为9U。在DKA纠正后，4.2号开始使用长效胰岛素皮下注射进行治疗。定时（早晚7点）饲喂糖尿病处方粮61g。
    有猫DKA的相关文献提示，可以在治疗开始时直接皮下给予长效甘精胰岛素进行治疗。但犬上未见相关文献报道。

2.4血糖曲线的调控

2.4.1常规胰岛素的种类

2.4.2 胰岛素的选择及初始剂量
    根据AHHA推荐LENTE作为犬首选胰岛素。NPH可作为次选，但其作用时间通常小于12小时。若使用甘精胰岛素，由于其皮下注射后起效缓慢，有可能需要同时使用短效胰岛素。
    多数犬胰岛素剂量为0.5U/kg q12h时就可以控制较好。一般推荐起始剂量为0.25U/kg q12h。一天饲喂两次，在胰岛素注射同时或前后半小时进食。
    若虽然调整胰岛素剂量后，仍无法控制糖尿病，而且胰岛素作用时间不合适（如小于10小时或大于14小时），考虑更换胰岛素种类。

2.4.3血糖曲线评估：
    胰岛素持效时间：理想时间为12（10-14）小时
    血糖最低点；注射后8小时出现最低点比较理想。
    全天平均血糖水平（反应整体血糖控制水平）

理想血糖曲线结果
    最低点：80-150mg/dl
    最低点时间：胰岛素注射8h后
    平均血糖<250mg/dl; 理想情况，没有BG>300mg/dl.
    实际情况：如果血糖最低值
    <80mg/dl，犬下调25%胰岛素剂量；猫下调0.5U或调到q24h
    >150mg/dl，增加胰岛素剂量，犬增加10%-20%; 猫依据高血糖严重程度增加0.5-1U
    80-150mg/dl，平均血糖浓度<250mg/dl 无需改变
    平均血糖浓度>250mg/dl: 若血糖最低点出现在胰岛素注射6小时内，改为更长效胰岛素。
    若血糖最低点在胰岛素注射后10小时以上出现，改为更短效胰岛素。

2.4 DKA预后
    DKA仍然是兽医临床上最难治疗的代谢性疾病之一。大概30%严重DKA的猫和犬死亡或在初始治疗时安乐。死亡通常是由于严重的潜在疾病（如少尿性肾衰、坏死性胰腺炎）、严重的代谢
性酸中毒（如动脉血气值小于7）或治疗时的并发症（如脑水肿、低钾血症）。然而，如果采用合理的治疗并结合密切的监护，还是有可能获得比较乐观的结果。

2.5病例讨论
    本病例在就诊第一天时，体格检查发现脱水、消瘦、精神沉郁的表现。当天实验室检查血糖已超出上限，但因当天没有血酮检测试纸，并未做血酮检测。但临床诊断时，结合相应体格检查结果，应考虑已发展为DKA的可能。第二天检测尿酮时，酮体4+，血气酸血症，确诊为DKA。
    在纠正DKA后，改用长效胰岛素来控制血糖。依据AHHA推荐，我们应重点关注最低点血糖值，最低点出现时间以及平均血糖水平。第一天下午初始剂量选择了0.5IU/kg，平均血糖浓度为324mg/dl，最低点血糖浓度8.2mmol/l（150mg/dl），且血糖最低点在注射10小时以上出现。依据AHHA推荐，应考虑更换更短效胰岛素。而实际病例中，第二天将胰岛素剂量增加到了1IU/kg，全天血糖浓度均较低。平均血糖浓度为4.4mmol/l(79.2mg/dl)，血糖最低值2.7mmol/l(48.6mg/dl)。第3天将胰岛素剂量调回0.5IU/kg，同时因血糖偏低，全天多次为犬口服25%葡萄糖。平均血糖浓度为7.9mmol/l(144mg/dl)，最低血糖值为2.4mmol/l(43.2mg/dl)。4、5两天及第6天早上胰岛素剂量均为0.5IU/kg。
    6号血糖平均值13.7mmol/l(246mg/dl)，最低值为注射胰岛素8小时后，5.1mmol/l(98mg/dl)，最高值为31.7mmol/l(570mg/dl)。第6天血糖最低值和平均血糖浓度均符合理想情况，但最高血糖值过高，从第6天晚上开始将血糖浓度调到0.75IU/kg。第7天平均血糖浓度为7.1mmol/l(127.8mg/dl)，血糖最低值为3.2mmol/l(57.6mg/dl)。最低点血糖浓度小于80mg/dl，应考虑降低胰岛素剂量。
    本病例在血糖调控过程中，由于主人因经济花费问题比较急于接动物出院，在DKA纠正后，调整血糖曲线过程中剂量调整幅度过大，直接从0.5IU/kg
上调到了1IU/kg，造成胰岛素1IU/kg时过低现象。而且不应在只第一天0.5IU/kg后，第二天就进行了胰岛素剂量调整。
    血糖过低容易出现苏木杰现象，而且血糖过低，对于动物有一定危险性，可能会造成低血糖性休克。因此，在进行糖尿病时选择合适的胰岛素及剂量，应有一定耐心，并对血糖曲线有充分的解读，并按照推荐的流程进行调控。

参考文献：
1.Richard W. Nelson, Guillermo C. Couto, Small Animal Internal Medicine, Fourth
edition.
2.Sara Galac, Jeffrey de Gier, Clinical Endocrinology of dogs and cats, Second
edition
3.Renee Rucinsky, Audrey Cook, AAHA Diabetes Management Guidelines for Dogs and
Cats, Journal of the American Animal Hospital Association, 2010
4.Rhett D. Marshall, Jacquie S. Rand, Intramuscular glargine with or without
concurrent subcutaneous administration for treatment of feline diabetic
ketoacidosis, Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, 2013