国内首例使用131I治疗猫甲状腺机能亢进

    猫甲状腺功能亢进（Feline Hyperthyroidism，FHT）主要是甲状腺原发性的变化，大部分是由多结节性腺瘤样增生或良性肿瘤引起。因此，多数患甲状腺机能亢进的猫都可在颈部腹侧触诊到一个或多个肿物。此外，FHT也可由功能性的恶性肿瘤引起。FHT的具体发病原因目前尚不清楚，但推测与室内环境、商品化猫粮和遗传性因素的相互作用相关。FHT的治疗方法包括手术切除甲状腺、口服抗甲状腺药物、放射碘（131I）治疗和限碘饮食治疗。其中，131I治疗是推荐的首选治疗方法，但国内采用本方法治疗几乎空白。本文就一例FHT的病例分析，简述使用131I治疗猫甲状腺机能亢进。

1 病例信息

1.1基本信息
    一只已绝育的英国短毛猫，就诊时8岁，体重4.9 kg。于2017年9月初因频发呕吐、食欲不佳、比以前更嗜睡前来就诊，未发现有其他明显的异常。之前在他院检查有丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高的病史，未见有明显消瘦。

1.2 临床检查
    该猫精神状态一般，但就诊时紧张、脾气较暴躁，开始不让触碰（图1）。情绪缓解后，触诊腹部稍紧张，未能触及深处。存在牙结石和口臭。其他未见明显异常。体格检查后进行CBC、血液生化、T4、腹部超声检查。

1.2.1 血常规检查
    2017年9月2日血常规检查见表一。结果显示RBC、HCT和HGB轻度增加，其他未见明显异常。

1.2.2 血液生化检查
    血液生化检查结果显示ALT和NH3水平增加，其他未见明显异常（表二）。

1.2.3 甲状腺素（T4）检测
    T4检测结果为6.87 μg/dL（0.9~3.7μg/dL），显著升高。

1.2.4 腹部超声
    超声检查见肝脏体积主观变小，肝实质内门脉系统不明显。甲状软骨右侧可探及一椭圆形低回声反射团块，有游离性，大小约0.9×0.6cm。

2 诊断
    据有厌食和呕吐的病史、且T4水平显著高于正常范围和存在甲状腺肿物，所以诊断存在FHT。

3 治疗
    2017年9月4日诊断存在甲状腺机能亢进后，开始口服甲硫咪唑进行治疗。9月22日复查时，该猫精神状态良好，血清T4水平恢复至正常水平，ALT较9月4日明显下降（见表三）。10月12日再次复查CBC、血液生化、血气、电解质和T4水平，均未见明显异常，精神状态良好。由于主人有时未按时给予甲硫咪唑或剂量不合适，因此T4浓度未得到较好的控制。
    2018年2月13，该猫精神状态正常，在对主人进行相关培训后，决定对换猫进行131I治疗。隔离场所和131I均由主人提供。按照Peterson ME[1]提供评估系统（见表四），确定该猫131I的口服剂量。经过评分，决定口服剂量为3 mCi。口服131I后对该猫进行隔离（10天），并收集患猫的排泄物，集中处理。在隔离后的2周内控制主人与患猫的共处时间每天不超过30分钟。口服后第2周（2018.02.27）进行第一次复查，期间动物精神状态良好。复查结果显示T4浓度仍然高于正常。随后的复查中，T4水平逐渐恢复至正常。ALT在进行抗甲状腺机能亢进治疗的一月后已基本恢复正常水平，在随后的复查中一直维持在正常参考范围内。

4 讨论与分析

4.1 FHT的病因和临床表现
    35年前，首次有猫甲状腺机能亢进的报道[2]。此后，FHT的检出率平稳增长。在美国，FHT是中老年猫最常见的内分泌疾病，在超过10岁的猫中，其发病率大于10%[3]。
    目前， FHT 的确切发病机理尚不清楚，许多因素都可能与发病相关。二十世纪七十年至今，猫的饲养变化包括室内饲养增加、商品化猫粮增加和寿命延长，这些变化可能影响FHT的患病率。基因突变、食物和环境对双侧发病都有影响。流行病学研究发现酚类和卤代烃与此相关。许多甲状腺机能亢进猫使用除臭猫砂或者吃罐头粮，而这些可能包含双酚 A 和邻苯二甲酸盐[4]。大豆异黄酮是很多猫粮的组成成分，防火的多溴联苯醚（PBDEs）也是一种致甲状腺肿因子[5]，可激活促甲状腺激素释放激素（TSH）。各种含碘猫粮也可能对疾病的发展有影响。
    据报道4-22岁的猫都可发病，中值年龄为13岁。少于5%的甲亢患猫年龄小于8岁。体重减轻是猫最常见的临床症状，一些猫在诊断时可能极度瘦弱。体重减轻通常经过数月至数年渐进性的丢失。多食也相当常见，这是非常重要的病史，因为多食和消瘦同时出现的鉴别诊断较少。其他的临床症状包括多饮多尿、呕吐、腹泻、活动增加。偶尔可见患猫表现昏睡、沉郁、厌食或虚弱[6]，少数猫可能因为低钾血症表现颈部低垂。本病例未出现典型的猫甲状腺机能亢进的症状（如体重减轻和多食），但根据其他的病史和生化等异常，怀疑存在FHT，因此决定检测T4水平。

4.2 FHT的诊断
    FHT可通过病史、体格检查、CBC、血液生化、T4检查进行诊断。典型的FHT呈现体重减轻和多食。体格检查时，通常可以触诊到甲状腺肿大。如果方法得当，这是一种灵敏度和特异性较高的方法[7]。血清生化最常出现ALT或ALP升高，如果伴发慢性肾病，则相关肾指标如CRE、BUN可能升高。一些患猫在治疗后可能出现氮质血症或氮质血症恶化，这是由于甲状腺素可增加肾小球滤过，甲亢时可能掩盖这些异常；在进行抗甲状腺机能亢进治疗后，ALT或ALP通常可恢复正常。本病例中，主诉有肝指标持续高的病史，在进行抗甲状腺机能亢进治疗后逐渐恢复正常。总T4检查可确诊FHT，其敏感度可达91%，特异性100%[8]。一些T4正常而有临床症状，怀疑存在FHT的猫可进一步使用T3抑制试验、TRH刺激试验、游离T4检查、放射性核素造影等方法进行诊断[9]。

4.3 FHT的治疗方案的选择
    FHT的治疗方法主要有甲状腺切除、口服抗甲状腺药物、131I治疗和限碘饮食[3]。影响治疗选择的有多种因素，包括猫的年龄、体况、肾功能、心脏状态，以及是否存在腺瘤增生、腺癌、单侧性或双侧性。手术和放射碘治疗可永久治愈本病，而口服抗甲状腺药物只能抑制甲状腺机能亢进，需每日服药维持。
    FHT开始应口服抗甲状腺药物治疗，纠正其代谢和心脏功能紊乱，减少后续治疗的风险（手术或131I），以及可评估肾脏功能。一些甲亢猫可能掩盖原有的肾脏功能不全，在治疗后可能出现氮质血症或氮质血症恶化。如果在使用甲硫咪唑后，肾功能指标仍然稳定或改善，可采用更为持久的治疗方案[9]。一些不能进行手术或131I治疗的病例可将口服甲硫咪唑作为长期的管理方法[10]。如果在使用甲硫咪唑治疗出现了氮质血症或恶化，则应改进药物治疗方案，并开始治疗氮质血症。本病例中，猫在治疗前后均未出现氮质血症，因此在用甲硫咪唑稳定该猫状态后可考虑使用使用手术或131I久性的治疗甲状腺机能亢进。

4.3.1 抗甲状腺药物治疗
    抗甲状腺药物通过阻断碘与甲状腺球蛋白上的酪氨酸残基结合，从而抑制甲状腺的生成。目前可供选择的抗甲状腺药物有甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶和卡比马唑，卡比马唑在体内会转换成甲硫咪唑。甲硫咪唑治疗的副作用较丙硫氧嘧啶小，是目前的首选药[11]。甲硫咪唑初始治疗剂量为每天口服2.5mg，分一次或两次饲喂，连续两周。如果未发生副作用、血常规表现正常且T4浓度略高应将剂量增加1.25-2.5mg，继续使用2周后检查，直至T4正常。一旦猫用合适的剂量治疗后，T4的浓度会在1-2周内下降至正常，临床症状会在2-4内改善。如果猫出现对甲硫咪唑特别抵抗的情况，可选择将甲硫咪唑涂抹于耳廓上。兽医临床上有可吸收的甲硫咪唑，剂量和用药频率同口服用的甲硫咪唑。90%的甲亢猫都可通过甲硫咪唑成功管理。本病在诊断出存在FHT时，即开始使用甲硫咪唑进行治疗，第一次复查时，T4已恢复至正常水平。但随后波动较大，可能与用药剂量和动物主人未按时用药有关。
    甲硫咪唑的副作用主要出现于治疗的前4-8周[12]，包括厌食、呕吐、嗜睡、表皮脱落和出血，临床病理学异常（＜10%）包括嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多、白细胞减少、血小板减少。严重的血小板减少症、免疫介导性溶血和中性粒胞减少症发病率不超过5%，明显的肝病发生率不超过2%。甲硫咪唑治疗的前3月内必须进行血常规和肾功能检查。3月后，必须每3-6月检查血常规和生化一次。本病例在使用甲硫咪唑的期间内，定期复查，未出现相应临床症状和临床指标异常。
    甲硫咪唑的劣势在于一些猫或动物主人可能较难做到每日一次或几次口服，停药后100%复发。同时抗甲状腺药物存在副作用，如厌食、呕吐、血小板减少症、白血球减少症及肝病。

4.3.2 外科切除甲状腺
    手术切除是治疗FHT更为持久的方案。如果出现麻醉风险大、低血钙风险大、胸腔内有异位甲状腺组织时（术前有必要使用核素造影），则不应使用手术治疗。术前应口服甲硫咪唑1-2月时间，使机体达到一个合适的状态[13]。
    外科方法包括囊内和囊外的切除方法[14]。术前患者状态平稳以及外科医生的专业程度决定了手术的成功与否。手术切除时，应尽量保留1-2个甲状旁腺。囊内切除可能存在残余细胞，则术后6-24月后可能再次复发。猫T4半衰期短,
在术后24-48h 内甲状腺机能通常会恢复正常。单侧甲状腺切除可能会导致短暂的甲状腺机能减退，1-3月内，甲状腺组织会恢复功能。超过 90%双侧切除的病例术后可恢复正常， 3 年内的复发率为5%，单侧切除复发率小于30%。双侧甲状腺切除会导致临床甲状腺机能减退，需要补充激素。没有完全移除异常组织会导致甲亢患者术后复发和持续。
    外科切除甲状腺的劣势在于一些心或肾功能异常的猫麻醉风险很高，在手术时也可能损伤甲状旁腺，造成永久性的甲状旁腺机能减退。且手术难度高，需要经验丰富的外科医生。虽然本病例为单侧甲状腺肿大，但考虑到复发率、副作用及手术的难度，所以治疗未考虑使用外科手术切除甲状腺。

4.3.3 放射碘治疗
    目前认为131I是治疗FHT的最佳方法[9]。131I的物理半衰期为8天左右，因此接受131I治疗的猫需要住院隔离7~10天。131I可通过静脉注射、皮下注射或口服方式给予。进入循环后，131I会浓集于甲状腺内，释放β微粒和γ射线破坏周围高度活跃的功能性腺泡细胞，对临近的组织不会造成损伤。目前主要有两种方法确定I的用量。第一种是用相对较高的固定用量治疗所有患有甲状腺机能亢进的猫[15]。通常每只猫的用量为4
mCi或5 mCi，通常为4 mCi（目前报道的平均用量为3 mCi）。这种方法可能使得大部分猫使用了过量的131I。第二种方法（表四）是对实验室检查的T4浓度、临床症状的严重程度和甲状腺的大小进行评分[1]。患病动物如果总分为3~5分，则使用低剂量的131I（2.0 ~3.4 mCi）；得分为6~7，则使用131I的剂量为3.5~4.4 mCi；得分8~9，则使用高剂量的131I（4.5 to 6.0 mCi）。

    据报道，85%的猫在治疗的2周后甲状腺激素恢复正常，95%的猫可在3月内恢复。约5%的猫可能对治疗无充分反应。对于首次治疗3月后仍存在甲亢的猫，建议进行第二次治疗。大部分第二次治疗的猫都获得了治愈。此外，一些确诊为甲状腺癌的大肿瘤病例，可能需要更高的放射量（10~30 mCi）。2%的病例可能在131I治疗后的1~6年内复发。131I治疗是一种简单、有效且安全的治疗方法。几乎没有麻醉和甲状旁腺机能减退的风险。131I治疗的缺点在于，接受放疗的动物可能继发甲状腺机能减退或短暂的发热。一小部分猫（＜5%）对于131I治疗没有充分反应，需再次治疗。
    本病例在经过口服甲硫咪唑、手术治疗门脉分流稳定体况后，与主人商量采用131I治疗该猫的甲状腺机能亢进。在口服131I治疗后的两月时间内，T4水平恢复正常，患猫精神状态正常。达到了预期的治疗效果，与文献报道T4水平通常在放疗后三月内恢复正常一致。同时，未出现报道的甲状腺机能减退和发烧等副作用。由于131I治疗仅数月时间，无法做长期评估，后期会定期复查，继续跟踪动物T4水平和精神状态。

4.4 放射碘治疗并发症及处理方案
    目前已知的并发症为甲状腺机能减退和短暂的发热[16]。发热是自限性的，通常会自行恢复。由于131I主要损伤高度活跃的细胞，所以在治疗剂量下不会出现永久性的甲状腺机能减退。2-7%的病例出现甲状腺机能减退是暂时的，不会引发临床症状，不需要口服甲状腺激素。出现临床症状的病例可用0.5-1mg左旋甲状腺素口服治疗，每天1~2次。

5 总结
    131I治疗是一种简单有效的方法，推荐作为FHT治疗的首选方法。超过95%的病例都可通过一次性治疗获得永久性得而治疗效果。治疗后发生副作用低，且副作用一般是暂时的，可通过口服药治疗。

参考文献
[1] M.E. Peterson, D.V. Becker, Radioiodine treatment of 524 cats with
hyperthyroidism, JOURNAL-AMERICAN VETERINARY MEDICAL ASSOCIATION 207 (1995)
1422-1428.
[2] M. Peterson, G. Johnson, L. Andrews, Spontaneous hyperthyroidism in the cat,
Proceedings of the American College of Veterinary Internal Medicine Forum, 1979.
[3] H.C. Carney, C.R. Ward, S.J. Bailey, D. Bruyette, S. Dennis, D. Ferguson, A.
Hinc, A.R. Rucinsky, 2016 AAFP Guidelines for the management of feline
hyperthyroidism, Journal of feline medicine and surgery 18 (2016) 400-416.
[4] C.H. Edinboro, J.C. Scott-Moncrieff, E. Janovitz, H.L. Thacker, L.T.
Glickman, Epidemiologic study of relationships between consumption of commercial
canned food and risk of hyperthyroidism in cats, Journal of the American
Veterinary Medical Association 224 (2004) 879-886.
[5] W. Guo, J.S. Park, Y. Wang, S. Gardner, C. Baek, M. Petreas, K. Hooper, High
polybrominated diphenyl ether levels in California house cats: house dust a
primary source?, Environmental toxicology and chemistry 31 (2012) 301-306.
[6] C.T. Mooney, Feline hyperthyroidism, Veterinary Clinics of North America:
Small Animal Practice 31 (2001) 963-983.
[7] G.D. Norsworthy, The feline patient, John Wiley & Sons, 2018.
[8] M.E. Peterson, C. Melián, R. Nichols, Measurement of serum concentrations of
free thyroxine, total thyroxine, and total triiodothyronine in cats with
hyperthyroidism and cats with nonthyroidal disease, Journal of the American
Veterinary Medical Association 218 (2001) 529-536.
[9] T.K. Graves, M.E. Peterson, Diagnostic tests for feline hyperthyroidism,
Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 24 (1994) 567-576.
[10] L.A. Trepanier, Pharmacologic management of feline hyperthyroidism,
Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 37 (2007) 775-788.
[11] L. Trepanier, M. Peterson, D. Aucoin, Pharmacokinetics of methimazole in
normal cats and cats with hyperthyroidism, Research in veterinary science 50
(1991) 69-74.
[12] M.E. Peterson, P.P. Kintzer, A.I. Hurvitz, Methimazole treatment of 262
cats with hyperthyroidism, Journal of Veterinary Internal Medicine 2 (1988)
150-157.
[13] P.P. Kintzer, Considerations in the treatment of feline hyperthyroidism,
Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 24 (1994) 577-585.
[14] S. Padgett, Feline thyroid surgery, The Veterinary clinics of North
America. Small animal practice 32 (2002) 851-859, vi.
[15] A. Craig, M. Zuber, G. Allan, A PROSPECTIVE-STUDY OF 66 CASES OF FELINE
HYPERTHYROIDISM TREATED WITH A FIXED-DOSE OF INTRAVENOUS I-131, Australian
Veterinary Practitioner 23 (1993) 2-6.
[16] M.E. Peterson, Radioiodine treatment of hyperthyroidism, Clin Tech Small
Anim Pract 21 (2006) 34-39.