一例犬肾上腺皮质机能亢进引发糖尿病酮症酸中毒的病例报告
前言：
本病例从诊断到治疗经历了三个阶段，第一阶段：犬酮症酸中毒（DKA）的诊断和治疗，第二阶段：肾上腺皮质机能亢进（库兴）的诊断。DKA成功治疗后，进入糖尿病维持阶段，因患犬同时有腹围增大，腹部皮肤薄，血管明显，脱毛等症状，于是进行低剂量地塞米松抑制试验，确诊为肾上腺皮质机能亢进（库兴），在理论上犬一般是先患有库兴，体内分泌过多可的松，拮抗胰岛素作用，引发胰岛素相对不足，最终引起糖尿病，如果糖尿病未得到及时控制，会引起DKA。第三阶段：库兴和糖尿病的长期控制维护。用口服曲洛斯坦来控制库兴时，需要定期进行ACTH刺激试验来进行药物监控，来调节药物剂量。本病例患犬从诊断，治疗，预后内容详尽，分享给兽医同仁。
1. 病例介绍
1.1 基本资料
泰迪，8岁，雄，未去势，4.5kg
1.2 病史
主诉2017年3月份开始多饮，多尿已有几周，最近1周呕吐，食欲差，大便正常，消瘦。已在他院对症输液治疗1周，未见好转。
1.3 临床检查
精神沉郁，双眼轻度白内障，鼻镜干，腹围大，腹部皮肤薄，皮肤血管明显，脱毛明显，BCS3/9。脱水程度6-8%
1.4 实验室检查
该犬就诊当天，进行全血细胞计数、血液生化、血气电解质、尿液分析以及犬特异性脂肪酶检查，结果如下：
1.4.1全血细胞计数结果
表1 就诊当天该犬全血细胞计数
全血细胞计数结果显示该犬中性粒细胞、单核细胞轻度升高，这是应激白细胞血象，或存在坏死。
1.4.2血液生化结果
表2 就诊当天该犬血液生化结果
该犬血液生化结果显示葡萄糖升高，提示可能存在应激高血糖以及糖尿病，区分这两者可通过检测果糖胺、尿液检查和临床症状进行鉴别；碱性磷酸酶（ALP）升高6倍、谷氨酰胺转肽酶（GGT）升高5倍，提示可能存在胆汁淤积、内分泌疾病等，结合总胆红素（TBIL）、临床症状、腹部超声检查，这两种酶的升高主要怀疑是由于糖尿病、肾上腺皮质机能亢进等内分泌疾病引发的；甘油三酯（CHOL）轻度升高，脂质代谢紊乱，可能是糖代谢异常所致。
1.4.3尿液分析结果
表3 就诊当天该犬尿液分析结果
*注：UPC为尿蛋白肌酐比，UPC<0.5，无明显蛋白尿；0.5~1.0，需进一步监控；1.0~2.0蛋白尿；>2.0，严重蛋白尿。
该犬尿液分析显示尿比重为1.020，又有尿糖（++++），尿比重应更低，则代表多饮多尿符合病史。因尿液有潜血，UPC 1.30也不可作为诊断依据。尿中含有葡萄糖、酮体等，再结合临床症状和高糖血症，该犬患有糖尿病酮症酸中毒。
1.4.4血气电解质检查结果
表4就诊当天该犬血气电解质检查结果
该犬血气电解质检查结果显示存在低钾血症，代谢性酸中毒。
1.4.5 犬特异性脂肪酶检查
结果：阴性。
1.5 腹部超声检查
腹部未见明显异常。
2. 诊断
根据该犬多饮多尿，消瘦，腹围增大，脱毛，皮肤变薄，血管明显等临床症状怀疑患有糖尿病、肝脏损伤，胆管疾病，肾上腺皮质机能亢进等疾病，再结合实验室检查以及影像学检查结果，该犬确诊患有糖尿病酮症酸中毒，肝脏损伤；怀疑并发肾上腺皮质机能亢进，需进一步的实验室检查确诊。
3．治疗
3.1 纠正脱水和酮症酸中毒。
因血钾和血磷都偏低，且存在脱水，脱水程度6-8%，因而不能立即用短效胰岛素来降血糖，降血糖过程中，胰岛素会把细胞外钾离子和磷离子带入细胞内，导致血磷和血钾更低。此外，动物存在代谢性酸中毒，在最初的4-6h内，除了需纠正低血钾、脱水之外还需纠正代谢性酸中毒。选用的补充液是乳酸林格氏液，钾离子，液体疗法6h后监控该犬血气电解质，结果见表5。
表5 输液治疗6h后，患犬血气电解质分析结果
液体疗法6h，该犬血钾至正常范围内，HCO3接近正常范围但是pH仍低于7.20，需要用胰岛素治疗来减少酮体的产生，从而纠正酸中毒。
3.2 控制血糖
通过输液治疗后，电解质紊乱和代谢性酸中毒都有明显改善，遂静脉输短效胰岛素，用法和用量见附表2。
静脉输注短效胰岛素控制血糖的过程中，需每小时监控患病动物的血糖以调整输液速度，以每小时血糖值下降不超过5mmol/l为宜。此外还需密切关注血磷的变化。在此期间，该犬血糖浓度控制在10-15mmol/l，代谢性酸中毒得以纠正，尿检酮体减少，精神和食欲良好，而血磷从0.90mmol/L降低至0.67mmol/L，于是停用短效胰岛素。因持续低血磷会引起溶血（血磷浓度低于0.485nmol/l）。低血磷有时可见虚弱，共济失调和惊厥，有些犬猫严重低血磷也无临床症状。患犬纠正脱水，酸中毒后，精神食欲好转，改为皮下注射精蛋白锌长效胰岛素，0.25U/kg, 1天2次。根据血糖曲线调整胰岛素用量。
3.3 确诊并治疗肾上腺皮质机能亢进
通过1周输液治疗后，尿酮体消失，患犬精神和食欲良好。此犬腹围一直呈壶腹，皮肤变薄，血管明显，这些症状是典型肾上腺皮质机能亢进的临床表现，于是进行低剂量地塞米松抑制试验，其结果表6。结合临床症状以及判读标准（见附表3），该犬诊断糖尿病并发垂体依赖性肾上腺皮质机能亢进（PDH）。
表6 患犬低剂量地塞米松抑制试验结果
因肾上腺皮质机能亢进会引起胰岛素抵抗，胰岛素控制血糖的同时，必须要对肾上腺皮质机能亢进进行治疗。该犬口服曲洛司坦（30mg），1天1次，15mg/次，口服1周后，多饮多尿减少，精神和食欲良好，大便正常。复查ACTH刺激试验，用药后4小时后皮质醇浓度＞276nmol/l。根据曲洛斯坦用量推荐表，将其剂量调整为1天1次，20mg/次，口服2周后，临床症状改善，腹围减小，腹部血管不明显。复查ACTH刺激试验，用药后4小时后皮质醇浓度 172 nmol/L，而患畜临床症状良好，食欲良好，精神也好，并且多饮多尿改善。于是维持当前剂量，可3个月后再复查。在确诊库兴后，口服曲洛斯坦同时，进行皮下注射长效胰岛素控制糖尿病。
4. 讨论
4.1 犬糖尿病酮症酸中毒治疗要点
在犬病史中出现多饮多尿，消瘦，实验室检查血糖升高，尿糖，尿酮体，并且出现代谢性酸中毒，即可诊断为酮症酸中毒（DKA）,酮体包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮），常用尿液试纸监测乙酰乙酸，不能监测β-羟丁酸和丙酮，若是DKA,但不存在酮尿，可应用酮体检查试剂检查血清或尿液中的丙酮,在临床上少见。DKA是糖尿病的一种急症，需要立即处理。因为高血糖，渗透性利尿，一般处于严重脱水，离子紊乱。紧急处理的是纠正脱水，调节电解质和酸碱紊乱。在DKA输液过程中，脱水，低钠，高血糖，血液处于高渗状态，调节过程可以输等渗液，不可让血管渗透压改变过快，否则会引起脑细胞脱水。钠离子纠正也不可快于0.5mmol/h,过快易发生脑部脱髓鞘，引起神经症状。因本病例是转诊病例，就诊前已经有过输液治疗，脱水并不严重。脱水状态得以纠正后再用短效胰岛素降低血糖和抑制酮体产生。在治疗过程中，需同时口服磷制剂，以防止出现低磷血症进而出现溶血。在DKA降血糖过程中，血糖不可降低太快，不要超过5mmol/h，发现血糖过快降低，需降低胰岛素的用量。在酮体消失，食欲恢复时，短效胰岛素可改为皮下注射长效胰岛素，剂量按照首次推荐剂量注射，0.25单位/kg,bid,1周后做血糖曲线调整胰岛素剂量。在糖尿病胰岛素长期控制阶段，若剂量超过1u-1.5u/kg,bid，甚至更高，仍不能控制血糖时，需要检查是否存在其他引起胰岛素抵抗的因素，如母犬发情期、肾上腺皮质机能亢进,感染。该犬就诊时临床症状十分怀疑同时患有库兴，待患犬状态稳定后再进行肾上腺皮质机能亢进的诊断试验，若在疾病状态检查，机体自身分泌类固醇，检查会出现假阳性。糖尿病除了出现DKA外，还可能出现高血糖性高渗透压状态（HHS）,就是非酮症酸血症性糖尿病，血糖高于33mmol/l,血液处于高渗状态，发病机制和DKA相同，表现的临床症状和糖尿病，及并发疾病相关。一般伴有脱水，低温，沉郁或昏迷。治疗和DKA类似。HSS常常一般严重脱水，治疗的首要任务是重建血容，纠正氮质血症，血浆渗透压的改变应缓慢，以免发生脑水肿。其他离子的监测和添加和DKA类似。
4.2 肾上腺皮质机能亢进的诊断
肾上腺皮质机能亢进可分为垂体依赖性、肾上腺皮质依赖性和医源性。一般发生于6岁或6岁以上的犬，平均年龄为10岁，总体上无明显性别差异。好发于贵宾犬，腊肠犬，比格，拉布拉多犬，PDH更加倾向于小型犬，最常见的临床症状是多饮多尿、多食、喘、腹围增大、内分泌性脱毛、肌肉无力、和嗜睡。并非所有症状都出现，对于多个症状都出现，怀疑程度越高。通过血常规和血液生化，尿检来诊断，血常规一般表现为嗜中性粒细胞和单核细胞增加，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少的应激白细胞，血液生化常见于ALKP、AST和ALT明显升高，尿比重一般小于1.030。若临床症状和血液生化强烈怀疑是库兴，则可进行ACTH刺激试验，但在检查前若有并发症，如胰腺炎，糖尿病，则先治疗其他疾病，待病情稳定后再做此检查。存在非肾上腺疾病的刺激下，体内会分泌皮质醇，有可能会导致化验结果呈假阳性。ACTH刺激试验的敏感性可达到80-85%，特异性59-93%。用于检查肾上腺皮质功能和诊断医源性库兴，也可用于库兴确诊后用药监测，来调整用药。低剂量地塞米松抑制试验可以区分垂体依赖性和肾上腺皮质依赖性，敏感性超过85-100%，特异性44-73%，常作为ACTH刺激试验后的第二道防线。诊断为库兴同时需做腹部超声，来检查肾上腺的大小和形态。如有条件，可做脑CT来诊断脑部是否存在肿瘤，特别是诊断出是PDH时。
4.3 肾上腺皮质机能亢进常见的并发症
肾上腺皮质机能亢进的患犬体内过多的皮质醇会导致拮抗胰岛素的作用，引起血液内胰岛素相对缺乏，引起高血糖，最终引起糖尿病，国外统计在肾上腺皮质机能亢进的患犬中，有5%-10%会并发糖尿病。在肾上腺皮质机能亢进的病例中，一般存在低渗尿或等渗尿，容易引起泌尿系统感染，引起肾盂肾炎，最终蛋白尿会引起抗凝血物质丢失，容易血栓，最常见为肺栓塞。库兴患犬体内有大量皮质激素，会引起脂肪代谢紊乱，导致高胆固醇，脂血症，这样又容易诱发胰腺炎。在此病例确诊后3个月复查，血常规，ALP,胆固醇均正常，一直未发生胰腺炎。尿液复查也未见蛋白尿，尿比重大于1.030。因为PDH病例由于垂体瘤生长或扩张进入下丘脑，可能会出现神经症状，如无食欲，漫无目的行走、共济失调，转圈。当出现神经症状，需要做CT或核磁共振来检查脑部病变，通过血液来检查生化和内分泌无法可靠反应垂体瘤的大小。
4.4 肾上腺皮质机能亢进和糖尿病的控制
库兴除医源性外，包括脑垂体依赖性，肾上腺依赖性，如果确诊为肿瘤。除了通过手术摘除，内科只有通过口服药物来控制，临床常用口服米托坦和曲洛司坦来控制，因米托坦副作用大，一般常用曲洛司坦来控制。曲洛司坦水溶性差,与食物混合吸收更好，临床有效率67-100%。推荐起始剂量为1-2mg/kg，sid，或0.5-1.0mg/kg,bid。在同时患有糖尿病时，推荐1天2次口服，更容易控制临床症状。15kg以上犬以下剂量开始，起始剂量不能大于30mg/犬/天，1周后通过ACTH刺激试验，来调整用量。每次增加量最大1mg/kg,如果症状和复查都稳定，则在第1,4,12周进行ACTH刺激试验，之后每3-6个月进行复查。如果药物剂量过大就可能会引起嗜睡，呕吐，腹泻，轻度低血钠，高血钾，严重会引起阿狄森危象。当发 生阿迪森危象，需要停用曲洛司坦，输液治疗，给予糖皮质激素和盐皮质激素，当库兴的临床症状且ACTH刺激后可的松浓度正常后，才再次给予曲洛司坦。重新以开始剂量给予曲洛司坦（0.1-0.2mg/kg）,所以要严格定期复查。每次进行ACTH刺激试验都可根据图1 的流程图进行调整。
5. 预后
此犬从确诊到目前，以存活超过18个月，精神和食欲均良好，腹围也正常，毛发也浓密，腹部血管也不明显。因同时患库兴和糖尿病，并发症多，需定期复查血常规，生化，尿检，血压，ACTH刺激试验，后期存活时间一定会与发生并发症有关。
图1 曲洛司坦治疗犬库兴剂量调整流程图
附图：图1，图2，为治疗前。图3，图4，为治疗三个月后。
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